바이오제약 신기술 - GLP-1 유사체 당뇨약

바이오제약 신기술 -

GLP-1 유사체 당뇨약

 

 

안녕하세요 여러분

바이오제약업계를 과학적으로 분석하는 이오형입니다.

 

오늘은 지난번에 이어서 미국 바이오제약 기업들의 신기술을 분석해보려고 합니다.

 

오늘의 주제는 GLP-1R agonist 입니다.

 

최근 가장 핫한 약인 오젬픽(삭센다,라이벨서스), 빅토자(위고비), 트루리시티, 마운자로 등이 모두 GLP-1R agonist 입니다.

 

이게 왜 핫하냐구요?

 

이 GLP-1 군들은 인슐린을 대체해서 많은 당뇨환자들의 희망이 되어주고 있는 약입니다.

 

 

 

뿐만아니라

 

비만치료제로써 역할을 하고 있습니다.

 

이건 많은 할리우드 스타들이 사용하는 것으로 알려져있구요,

특히 일론머스크도 GLP-1R agonist 인 위고비를 맞아 살을 뺄 수 있었다고 트위터에 올렸어요.

 

 

 

세계 최고 천재(or Michin놈) 이 살을 빼기 위해 쓰는약.

 

이미 화제성하나는 정말 최고인 약입니다.

 

 

그럼 오늘은 GLP-1R agonist 가 어떤 원리로 강력한 당뇨약이 될 수 있었는지, 

어떻게 비만치료제로써 역할을 하는지 알아볼게요.

 

간단하게 GLP-1R agonist drug의 역사, 과학적 원리, 현재 개발된 약, 그리고 GLP-1R agnoist 의 미래 순서로 보겠습니다 

 

 

GLP-1 이란?

 

GLP-1 이 뭔지부터 알아야겠죠.

 

GLP-1 의 정식명칭은 glucagon like peptide-1 입니다.

글루카곤을 닮은 펩타이드 1번 이라고 직역할 수 있네요.

 

결국 GLP-1 은 펩타이드입니다.

 

펩타이드는 짧은 단백질이라고 생각하시면 됩니다.

단백질이란 20종의 아미노산들이 특수한 순서에 맞게 배치된 후, 4차 구조를 형성하며 접힌것을 말합니다.

 

단백질 중 아미노산의 수가 많지않고 비교적 단순한 구조를 이루는 것을 펩타이드라고 부릅니다.

(이름은 아미노산 사이 결합인 펩타이드결합에서 따 왔습니다)

 

실제로 GLP-1 은 31개, 또는 30개의 아미노산으로 구성되어있습니다. 

 

아주 짧고 간단한 단백질(= 펩타이드) 입니다.

 

 

GLP-1 의 역할

 

그럼 GLP-1 은 어떤 역할을 하는 펩타이드일까요?

 

GLP-1은 밥을 먹은 뒤, 소장의 L세포에서 분비되는 호르몬입니다.

 

 

GLP-1은 위장이 비워지는 것을 막고, 

뇌로 가서 배부르다고 느끼게 하고, 

인슐린의 분비를 촉진합니다.

 

 

즉 우리가 밥을 먹었다는 것을 온 몸으로 전달하는 호르몬입니다. 

 

GLP1 은 L세포에서 분비된 뒤, 온 몸을 돌아다니게 되는데, 

그러다가 위장의 GLP-1 수용체(GLP-1R) 에 붙으면 위장이 비워지는 것을 막고,

췌장에 있는 GLP-1R 에 붙으면 인슐린을 분비하게 하고, 

뇌로 가서 GLP-1R 에 붙으면 포만감을 느끼게 합니다.

 

다시 정리하면 "밥을 먹으면 소장의 L세포가 GLP-1 을 분비하고, 우리몸 곳곳에 있는 GLP-1R 에 GLP-1 이 붙으면 각각의 장기에 맞는 신호를 보낸다" 라고 정리하시면 됩니다.

 

 

 

그런데 이 GLP-1이 영원히 우리 몸에 남아있으면 우리는 배도 고프지 않고, 위장이 비워지지도 않고, 혈당이 다시 오르지도 않겠죠?

 

그래서 GLP-1 은 분비된지 일정 시간이 지나면 파괴되어야 합니다.

 

그래야 우리몸이 다시 허기를 느끼고 다시 운동을 할 수 있거든요.

 

GLP-1 는 일종의 짧은 단백질이므로 단백질을 부수는 효소인 펩티다아제(peptidase)에 의해 파괴됩니다.

펩티다아제중 GLP-1 을 파괴하는 것을 DPP-4 라고 부릅니다.

 

 

정상적인 우리 몸은 밥을 먹으면 GLP-1이 분비된 뒤, 배부르다고 느끼게하고 인슐린이 나오게 해서 혈당을 다시 정상으로 맞춰줍니다. 

 

그리고 시간이 지나고 나면 GLP-1 이 다시 파괴가 되서 밥을 먹을때가 되고

이런 사이클이 계속 반복되는 것이 정상적인 상태의 인간 몸입니다.

 

 

그런데, 당뇨병 환자들은 밥을 먹어도 인슐린이 분비가 되지 않습니다.

(2형 당뇨)

 

그러므로 GLP-1 의 양을 늘리면 췌장의 GLP-1R 이 계속 자극이 되고, 계속 인슐린을 분비하게 되므로 당뇨의 증상이 완화됩니다.

 

 

그리고 비만 환자들도 생각해볼게요.

이미 몸에 에너지가 많은데 계속 먹고싶다는 생각이 들죠.

 

이럴때 GLP-1 을 넣어주면?

 

위장이 비워지지 않아서 배가 고프지도 않고, 

뇌에 있는 GLP-1R 을 자극해서 뭔가를 먹고싶다는 생각도 안들게 됩니다.

 

그래서 GLP-1 이 당뇨치료제로써도, 비만치료제로써도 효과가 있는 것 입니다. 

 

 

 

 

GLP-1R agonist 란?

 

그럼 GLP-1 유사체가 이 비만도 치료하고, 당뇨도 치료하는 원리는 아셨죠?

 

그런데 우리는 왜 GLP-1 을 맞는 것이 아니라, GLP-1R agnoist 라는 것을 맞을까요?

 

 

 

일단 GLP-1R agonist는 한국말로 직역하면 GLP-1 수용체 활성화제 정도로 번역할 수 있습니다. 

(agonist 는 자연적인 리간드는 아니지만 원래의 방식대로 수용체가 작동하게 만드는 물질을 이르는 말입니다.)

 

 

 

아까 GLP-1 이 GLP-1 수용체 (GLP-1R) 에 붙어 활성화시킴을 설명드렸습니다.

PDB : 5NX2

 

이건 GLP-1 수용체의 구조입니다.

 

 

GLP-1 은 약 30개의 아미노산으로 구성된 펩타이드인데요, 

아까 위에서 말한 DPP-4 와 같은 효소에 의해서 파괴됩니다. 

 

그래서 GLP-1 을 넣어주면 금방 사라져 버려서 큰 효과를 기대하기 어렵습니다.

 

그래서 GLP-1 과 아주 유사하게 생겼지만, 파괴가 되지 않고 몸속에서 오래 남아있을 수 있는 형태로 약간의 변형을 거친 물질을 만들어보니, GLP-1R (GLP-1 수용체)를 자극도 하면서 오래 몸속에 남아있더라 라는 것을 발견합니다.

 

 

 

GLP-1R agonist 리스트

지금까지 약으로 개발된 GLP-1 agonist들의 구조입니다.

가장 대표적인 것들이 몇 개 있습니다

 

 

Lee, Seungah AU et al., Glucagon-like peptide-1 and glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes 10.6065/apem.2017.22.1.15

 

Exenatide : 바이에타(최초의 GLP-1 약)

Liraglutide : 빅토자, 위고비

Albiglutide : 탄지움

Dulaglutide : 트루리시티

 

이렇게 각각의 성분명과 약을 연결시킬 수 있네요.

 

 

이것 외에도 현재 많이 사용되는 GLP-1 agonist 는 다음과 같습니다.

 

 

Semaglutide : 오젬픽

Tirzepatide : 마운자로

 

 

눈썰미 좋은 분들은 공통점을 찾으셨을 것 같은데요, 

모두 이름이 -tide 꼴로 끝납니다.

 

왜냐하면 이 약들은 모두 펩타이드의 형태이기 때문입니다.

 

 

 

그럼 하나씩 간단하게 살펴보겠습니다. 

 

Exenatide

Exenatide 는 최초의 GLP-1 agonist 약물입니다.

아스트라제네카에서 현재 판매중입니다.

일라이 릴리사에서 개발에 참가했고, 2005년 Byette 라는 이름으로 출시되었습니다.

 

원래 왕도마맵의 독인 EXENDIN-4 에서 추출한 물질인데요, 연구하다보니 GLP-1 과 닮았다는 것을 알게되었고, 당뇨치료제로 사용하게 되었습니다. 

 

그림에서도 보실 수 있다싶이 서열이 GLP-1 과 많이 다르고, 별다른 변형이 없습니다.

 

그러다보니 지속성도 별로고 효과도 강하지 않아서 엄청난 열풍을 일으키지는 않았습니다. 

 

 

 

Liraglutide

리라글루타이드는 요즘 가장 핫한 약물입니다.

노보 노르디스크사의 빅토자, 위고비의 성분입니다.

 

GLP-1과 아주 많이 닮아있는데요, 약 97%의 서열 일치율을 보입니다.

 

DPP4에 의해 분해되는 부분에 변형을 주어서 잘리지 않도록 했고, 

K(라이신)에 지방산을 붙여 지속시간을 늘려줍니다.

 

실제로 GLP-1 의 체내 지속시간은 약 2분정도인데, 리라글루타이드는 약 13시간동안 지속 가능합니다.

 

13시간동안 지속이 되기때문에, 하루에 한번 맞아줘야 합니다.

 

 

Albiglutide

알비글루타이드는 GSK사에 의해 개발된 GLP-1 agonist 입니다. 

 

위의 구조그림을 보시면 뒤에 알부민이 달려있죠?

알부민은 사이즈가 꽤 큰 단백질입니다.

 

우리 혈액에 있는 물질 중 분자량이 작은 물질들은 신장에서 걸러져서 오줌으로 배출되는데요, 

알부민처럼 사이즈가 큰 단백질이 붙어있으면 걸러지지 않습니다.

 

그래서 지속성이 더 좋습니다.

 

단, 이 군의 약은 GLP-1 이 뇌로가서 그만먹게 신호를 보내는 작용은 따라할 수 없다는 단점이 있습니다.  

 

 

이 물질은 유럽에서는 Eperzan이라는 브랜드로, 미국에서는 Tanzeum 이라는 브랜드로 팔렸습니다. 

2013년 최초 허가를 받아 판매를 시작했는데, 단 5년만에 판매를 중지했습니다.

 

이유는 경제적인 이유인데요, 경쟁사들의 약에 비해 가격경쟁력도, 효능 경쟁력도 없어서 판매부진때문이라고 합니다.

 

 

 

 

Dulaglutide

둘라글루타이드는 현재 일라이릴리사에서 트루리시티 라는 이름으로 팔리고 있는 약입니다.

세

계에서 가장 잘 팔리는 당뇨약 이기도 합니다.

동시에 요즘 제일 핫한 제약사인 일라이릴리에서도 가장 잘 팔리는 약입니다.

 

연 매출이 무려 9.7조원입니다.

약 10조에 달하는 돈을 매년 벌고 있습니다.

 

사실 이것밖에 못 번 이유는 생산을 그만큼 못해서입니다.

작년에 품귀현상이 일어나기도 했거든요.

 

아마 릴리사에서 생산공장을 늘리면 아마 매출도 바로 더 늘어날 것으로 생각되는 약입니다. 

 

 

구조를 간단히 보시면 펩타이드 뒤 쪽에 Fc 가 달려있는 것을 볼 수 있습니다.

그리고 Fc 는 서로 이량체를 만드는 경향이 있으므로, Dulaglutide는 dimer(이량체) 형태로 작동하는 듯 합니다. 

 

마찬가지로 GLP-1 과 굉장히 닮아있고, 단 3개의 아미노산만 바뀌어있습니다. 

 

둘라글루타이드는 체내 지속시간이 4일에서 7일 사이입니다.

즉 일주일에 한번정도만 맞아도 되는 아주 간편한 약입니다. 

 

그러다보니 가장 선택하기 좋은 옵션이기도 합니다. 

 

 

 

 

Semaglutide

역시나 핫한 약 중 하나인 오젬픽의 주 성분인 약입니다. 

역시나 DPP-4 에 의한 파괴를 막기 위한 변형이 있습니다.

그리고 C18 지방산이 붙어서 지속시간이 늘어납니다.

또 그림상에서 두번째 아미노산은 자연계에서 안쓰는 아미노산인데, 이걸 사용해서 분해를 더 막을 수 있습니다.

 

특히 이 semaglutide 는 serum albumin 에 붙어서 이동이 가능해서 지속시간도 길다는 특징이 있습니다.

 

Tirzepatide

터제파타이드는 일라이 릴리사에서 개발한 약으로 마운자로라는 이름으로 판매되고있습니다.

2022년에 FDA 허가를 받은 최신 당뇨치료제입니다.

 

터제파타이드는 가장 다재다능한 GLP-1R agonist 라고 할 수 있습니다.

GLP1 receptor 에 붙을 수 있을 뿐만아니라, GIP receptor 에도 붙을 수 있거든요.

 

즉 GLP-1R agonist 이자 GIPR agonist 라고 할 수 있습니다.

 

GLP-1 과 유사한 배부름 호르몬인 GIP라는 호르몬이 있는데, 

그 둘의 역할을 다 수행할 수 있는 약이라고 생각하시면 됩니다. 

구조적으로 보면 Tirzepatide 는 GLP-1와 GIP를 섞은 구조라서 두 수용체에 모두 붙을 수 있습니다. 

그리고 다른 약들과 마찬가지로 긴 지방산이 같이 붙어있어 체내 지속시간도 길구요.

 

몇가지 재미있는 변형구조도 갖고 있는데, 인체에서 사용하지 않은 인공 아미노산을 사용해서 지속성을 더 늘렸습니다. 

 

평균 반감기가 5일정도로 길기도 하구요.

 

 

원래 GLP-1R agonist 가 메인 타겟이었다면, 이제는 GLP-1 과 유사한 다른 시스템들도 슬슬 섞어서 사용하려고 제약회사들이 시동을 거는 것 같습니다.

 

꽤나 매력적인 기작이죠?

 

그래서 앞으로 GLP-1R agonist 들의 미래는 어떻게 될지 한번 알아볼게요.

 

 

 

GLP-1R agonist 의 미래

 

저는 GLP-1R agonist 군의 약이 과학적으로 발전할 수 있는 여지를 크게 두 가지로 봅니다.

하나는 새로운 타겟의 발견을 통해 새로운 약을 개발하는 것이고, 

다른 하나는 여러 변형을 거쳐 체내 체류시간을 늘리거나 부작용을 조절하는 방식입니다.

 

하나씩 간단하게 소개해드릴게요.

 

 

1) new target

GLP-1R agonist 의 미래버젼을 엿볼 수 있는 약이 바로 마운자로 입니다.

마운자로, 즉 터제파타이드는 GLP1R 뿐만 아니라 GIPR 에도 붙습니다.

 

그래서 효과가 두 배입니다.

GLP1 수용체도 일하게 하고 GIP 수용체도 일하게 하니까요.

 

GLP-1 수용체도 인슐린을 분비하게 하고 GIP 수용체도 인슐린 분비에 관여합니다.

 

 

그렇다면 GLP-1R, GIPR 말고도 다른 인슐린 분비에 관여하는 단백질이 있는지를 보면 되겠죠?

이건 pathway database 인 KEGG 에서 가져온 도표입니다.

 

인슐린을 분비하는 췌장 베타세포에서 일어나는 일을 쭉 정리한 건데요, 

왼쪽 중간쯤 보시면 GLP-1R 과 GIPR 이 보이실거에요

 

이 두개 말고도 관여하는 단백질이 참 많은 것을 보실 수 있습니다. 

 

다 가능한 당뇨치료제 후보는 아니구요, 인슐린 분비에 특이적인 몇가지만 사용가능합니다. 

일단 그림상은 PACPR 이 가능한 후보 중 하나일 것으로 생각됩니다.

 

 

2) New modification

GLP1 이나 GIP 처럼 행동하는 약을 만들었다고 해도 이 약이 몸속에 오래있어야 오랫동안 일을 하겠죠?

 

현재 나온 약들은 다른 단백질과 붙이거나 긴 지방산사슬을 붙여서 체네에서 걸러져 나가지 못하게 합니다.

그리고 DPP4 에 의해 파괴되는 부분을 변형시켜 파괴를 막고 있습니다.

 

이것외에도 새로운 방법을 통해 지속시간을 늘릴 수 있다면 이 역시 강력한 약의 개발에 기여할 것입니다.

 

또한 요즘은 unnatural amino acid 라고 해서 자연계에서 쓰는 20개의 아미노산 외에, 

인공아미노산을 펩타이드 중간에 넣는 방법을 많이 사용하고 있습니다.

 

이런 아미노산 변형체를 통해서 여러 효과를 꾀하는 것도 좋아보입니다.

 

 

그리고 모든 GLP-1R agonist 들은 단점을 하나 갖고 있습니다.

모두 단백질 기반의 약이다보니 주사로 맞아야 합니다.

 

물론 혈관주사가 아니고 피하주사이다 보니, 간단하게 맞을 수 있지만 여간 불편한게 아니겠죠.

 

차라리 먹을 수 있으면 좋을 것 같지 않나요?

 

그래서 최근에는 먹을 수 있는 GLP-1R agonist 도 개발되었습니다. 

바로 라이벨서스 Rybelsus 라는 약입니다.

 

라이벨서스 역시 오젬픽과 같은 세마글루타이드 성분인데, 먹을 수 있게 만들었습니다....

 

대체 어떻게 펩타이드를 먹을 수 있게 한건지 궁금하시죠?

 

이건 다음번 라이벨서스 분석에서 자세하게 말씀드릴게요.

 

 

GLP-1R agonist 총정리

 

배부름 호르몬인 GLP-1 을 닮은 펩타이드로, GLP-1 수용체를 활성화 시켜 인슐린 분비, 배부름 감지 등의 효과를 보이는 약을 GLP-1R agonist 라고 합니다.

 

현재 이 약을 잘 만드는 회사는 일라이 릴리, 노보노르디스크가 있습니다.

 

회사별, 성분별 자세한 약 분석은 아래를 참고해 주세요.

 

 

 

일라이 릴리

트루리시티(Dulaglutide)

https://dueffect.tistory.com/29 

트루리시티(Trulicity): Dulaglutide

 

 

 

마운자로(Tirzepatide)

https://dueffect.tistory.com/27 

마운자로 (터제파타이드, tirzepatide)

 

노보노르디스크

빅토자, 위고비 (Liraglutide)

https://dueffect.tistory.com/30 

빅토자(Victoza) : liraglutide

 

 

오젬픽, 라이벨서스, 삭센다 (Semaglutide)

https://dueffect.tistory.com/31 

오젬픽 ( Ozempic : semaglutide )

 

라이벨서스 상세 분석

https://dueffect.tistory.com/84

라이벨서스(Rybelsus) : semaglutide

 

 

 

 

 

 

 

참고로 다른 종류의 당뇨병 약 시장이 궁금하신 분은 여기를 참고해 주세요

https://dueffect.tistory.com/28 

당뇨시장 전격 분석