바이오제약 신기술 - CAR T 세포 치료제

바이오제약 신기술 - CAR T 세포 치료제

 
 
안녕하세요 여러분
 
미국 빅파마가 주목하는 바이오제약 신 기술 분석을 하고 있는 이오형입니다.

 

지금까지 mRNA 백신과 GLP-1 약에 대한 이야기를 했었는데, 재미있으셨나요?

미국 빅 파마의 신기술에 대한 자세한 글은 여기를 참고해 주세요.

https://dueffect.tistory.com/78

미국 바이오시장은 어떤 신기술을 연구할까 - mRNA백신, GLP-1 유사체, CAR-T 세포치료제, ADC, 유전자

 

 

오늘은 정말정말 핫한 개념인 CAR-T cell therapy 를 소개해드리는 날 입니다.

 
 

 

수많은 신약으로 다양한 치료를 했지만 끝없는 재발로 인해 결국 치료를 포기한 환자가 있습니다.

 

화학요법, 방사능 요법, 수술 등등 온갖 방법을 다 수행했지만, 

결국에는 치료에 실패했습니다. 

 
 
이 환자는 이제 죽겠죠?
 
하지만 이런 벼랑 끝의 환자를 살려낸 약이 있습니다.
 
바로 CAR-T 세포 치료제입니다.
 
대체 어떻게 했길래 이런 절망적인 상황에서 환자를 살려낼까요?
 
 
 
심지어 효율도 매우 좋습니다.
CAR-T 세포치료제로 치료를 한 대부분의 환자가 회복을 했습니다.
 
이게 뭐길래 이렇게 대단할까요?
 
 
 
 
근데 이렇게 좋으면 모든 사람이 다 맞으면 되겠죠?
 
불가능합니다.
 
왜냐면 정말 천문학 적으로 비쌉니다.
 
CAR-T 세포 치료제 중 최초로 FDA 승인을 받은 약, 킴리아는 무려 1회 투여가 17억원입니다.
 
보통사람은 죽을때까지 모아도 모으기 힘든 돈이에요.
 
 
CAR-T 가 대체 뭐길래 그렇게 대단하고, 그렇게까지 비싼지 궁금하시죠?
 
오늘은 같이 CAR-T 의 개념과 현재 개발된 약품들, 그리고 한계점에 대해 알아보는 시간을 갖겠습니다.
 
 

CAR-T 란 무엇인가?

 
먼저 이 치료법의 정식 명칭은 CAR-T cell therapy 입니다.
 
T cell 이라는 말 보이시죠?
우리 면역계의 공격수라고 생각하시면 됩니다.

 
 
우리면역계는 외부에서 온 적만 없앨 뿐 아니라, 
내 몸에서 발생한 나를 괴롭히는 조직도 없애는 역할을 합니다.

 

즉 외부 병원체와 내부에서 발생한 암도 없앨 수 있습니다.
 
 

 
이 글을 읽는 대부분의 독자님들은 암 환자가 아니실겁니다.
 
그럼 여러분의 몸에는 단 한번도 암이 생긴적이 없는걸까요?
 
아닙니다.
어쩌면 여러분의 몸속 세포 중 하나는 암 세포가 되었을 수도 있어요.
 
하지만 여러분의 면역계가 암세포를 감지하고 바로 처치해버려서 그 암이 더이상 자라지 못한 것일 수도 있습니다.
 
 


우리 면역계는 항상 암이 우리몸에서 생기는지 안생기는지 감시하고, 이 암이 생기면 즉시 해결합니다.
 
 
그래서 암이 발병했다는 것은 그 암이 우리의 면역계를 회피할 수 있게 진화한 상태라는 것이죠.
 
 
여기서 CAR-T 의 개념이 나옵니다.
 

다시 우리 면역계를 훈련시켜서 암을 제거하게하자

 
이것이 CAR-T 의 개념입니다.
 
 
 
여기서 CAR 는 Chimeric Antigen Receptor 입니다.
 
Chimeric 은 키메라 아시죠?

머리, 몸통, 다리를 각각 다른 동물에서 따온 상상속의 동물을 키메라 라고 합니다.
 
이 키메라처럼 이런저런 단백질을 조합해서 인공적인 수용체를 만듭니다.
 
이 인공수용체는 우리의 T cell 을 암과 잘 싸울 수 있게 도와줍니다.

그래서 CAR T 세포치료제는
우리의 T 세포에 CAR를 달아서 암과 잘 싸울 수 있게 해주는 치료법
이라고 생각해주시면 됩니다
 

 
CAR 인공수용체의 구조

 

인공수용체는 원하는 기능을 가진 단백질을 조금씩 잘라서 재조합한 형태입니다.

 

이 인공수용체가 하는일은

 

1) 암세포를 인식하고

2) T cell 을 효과적으로 활성화시키는것 입니다.

 

 

그래서 이 인공수용체는 외부도메인에는 항체가, 내부도메인에는 활성화 도메인이 있습니다.

 
 간략하게 그림으로 나타내면 이렇습니다.

 

 

외부도메인

외부 도메인의 역할은 암에만 특이적으로 발현되는 신호를 잡아내는 것 입니다.

일반 세포와 암세포는 각각 발현하는 표지가 달라집니다.

 

그래서 암에 특이적인 표지를 연구를 통해 알아내고,

이 표지에 잘 붙을 수 있는 항체를 개발하면 외부도메인을 만들 수 있습니다.

 

일반적으로는 이 외부도메인은 항체의 Fv 부분입니다.

 

그리고 주로 CD19 또는 BCMA에 붙습니다.

이 단백질들은 특정 암세포에서 유독 발현량이 높아지거든요.

 

그래서 CAR 의 외부도메인은 Fv 와 같은 항체로 되어있으며,

암세포 특이적인 CD19 나 BCMA 에  붙을 수 있다.

는 것을 외워주시면 됩니다.

 

 

내부도메인

 

이렇게 Fv 를 통해서 T 세포가 암세포에 가까이 갔습니다.

 

이후에는 활성화되어서 암세포를 사멸시키고, 또 T 세포가 복제되어야하겠죠?

 

이를 위해서는 T 세포에 활성화신호가 필요합니다.

 

일반적으로 T 세포의 활성화신호는 두 단계로 이뤄집니다.

1) TCR activation 을 통해 항원인식

2) co-stimulatory 신호를 통해 활성화

 

이 두가지 조건이 모두 만족되어야 T 세포가 활성화됩니다.

 

우리의 인공수용체는 이 두가지 일을 한번에 할 수 있습니다. 

TCR의 일부인 CD3zeta 와 co-stimulatory signal 을 주는 4-1BB(or CD28) 을 갖고 있거든요.

 

그래서 CAR 의 내부도메인은 CD3z와 4-1BB로 이루어져있다고 생각해주시면 됩니다.

 

 

 

그래서 외부도메인과 내부도메인을 원하는 대로 디자인하면 CAR 인공수용체가 만들어집니다.

 

 

그런데 생각보다 아주 복잡하죠?

 

그래서 현재까지 CAR-T 세포 치료제를 개발한 회사는 단 4개 밖에 없습니다.

 

 

 

CAR-T 세포 치료제 종류

 

현재 CAR-T 세포 치료제를 개발해 FDA 승인을 받은 회사는 단 4개이며, 총 허가받은 약의 수는 6개 입니다.

 

최초 FDA 승인받은 순서대로 나열하면 

 

Kymriah : Novartis, 2017 - CD19 - 4-1BB

Yescarta : Gilead, 2017 - CD19 - CD28

Tescartus : Gilead, 2021 - CD19 - CD28

Breyanzi : BMS, 2021 - CD19 - 4-1BB

Abecma : BMS, 2021 - BCMA - 4-1BB

Carvykti : Janssen, 2022 - BCMA - 4-1BB

 

이렇게 입니다.

 

각각 브랜드명, 개발사, 승인날짜, 타겟, co-stim domain 순서입니다.

 

노바티스, BMS, 얀센은 제가 이미 다 분석한 회사이죠?

그런데 Gilead 라는 처음 보는 회사가 있을 거에요.

 

 

Gilead 사 분석은 여기를 참고해주세요.

https://dueffect.tistory.com/89 

길리어드 사이언스 (Gilead Science) : 바이러스 질환 강자의 성장은 어디까지일까

 

 

 

 

 

총 6개의 약이 있는데, 사실 다들 비슷비슷합니다.

 

1) 외부 도메인

6개의 약 중 4개는 CD19를 타겟하는 외부도메인을 갖고 있고,

2개는 BCMA 라는 단백질을 타겟하는 외부도메인을 갖고 있습니다.

 

 

앞에서 외부 도메인은 암 특이적인 표지에 붙을 수 있는 항체라고 설명드렸습니다.

 

CAR 세포 치료제는 정말 강력한 항암제에요.

CAR T 세포는 특정 표지를 가진 세포를 모조리 죽여버립니다.

 

그래서 정말로 암에만 많이 있는 표지에 붙을 수 있게 해야 독성은 적고, 효율은 뛰어난 약이 되겠죠?

 

그런데 암에만 있는 표지 라는건 거의 없습니다.

암에만 특히 많은 표지는 있긴 한데 많지 않구요.

 

그래서 암 중에서도 이런 표지가 제대로 있는 암이 몇개 안 되는데, 

대부분 혈액암들입니다

 

이런 혈액암은 CD19 나 BCMA 라는 단백질이 과발현되는 경향이 있거든요.

 

그래서 현재까지 개발된 CAR T 세포 치료제는 모두 CD19 나 BCMA 만 타겟팅하는 약입니다.

 

 

 

2) 내부도메인

내부도메인은 TCR 의 역할을 하는 CD3zeta와 이를 도와주는 신호가 필요하다고 했습니다.

CD3zeta 는 필수적으로 꼭 들어가야하고, 도와주는 신호들은 종류가 몇 가지 있습니다.

 

그 중 4-1BB 와 CD28 이 많이 사용되고 있습니다. 

CD28 을 가진 약이 2가지, 4-1BB 랄 가진 약이 2가지가 있습니다.

 

 

 

그럼 이렇게 보시면 이런 의문을 가지실 수 있습니다.

 

외부 도메인도 두 가지 중 하나, 내부도메인도 두 가지중 하나를 가질 수 있으니까 총 4종류만 가능한건가요?

 

아닙니다.

 

일단 외부도메인은 항체입니다.

항체가 붙기 위한 타겟의 종류가 두 가지이지만, 타겟에 붙는 항체의 종류는 무궁무진하기 때문에 외부도메인은 얼마든지 달라질 수 있습니다. 

 

하지만 현재 개발된 약들은 은근 비슷합니다. 

 

길리어드사에서 개발 한 두 약을 보실게요.

 

Yescarta : Gilead, 2017 - CD19 - CD28

Tescartus : Gilead, 2021 - CD19 - CD28

 

이렇게 보시면 두 약의 CAR 의 구조가 완전히 같음을 보실 수 있습니다.

 

실제로 이 두 약의 경우 CAR 의 구조는 같은데, CAR 를 넣어준 뒤, 세포 선택과정 여부를 달리해서 적응증을 달리한 경우입니다.

 

 

그리고 최근에 개발된 BCMA 를 타겟하는 두 약을 보실게요.

 

Abecma : BMS, 2021 - BCMA - 4-1BB

Carvykti : Janssen, 2022 - BCMA - 4-1BB

 

 

이것도 구조는 완전히 같아 보이시죠?

 

 

그런데 똑같이 BCMA 를 타겟하지만, 타겟하는 항체의 구조가 다릅니다.

 

Abecma 는 scFv 라고 하는 인간항체와 굉장히 닮은 형태의 항체를 사용했고,

Carvykti 는 VHH 라고 하는 동물항체에서 유래한 항체를 사용했거든요.

 

 

그래서 두 약의 CAR 는 뜯어보면 다르다는 것을 알아주시면 됩니다.

 

 

이렇게 CAR 를 디자인을 한 뒤, 이 인공수용체를 우리의 T 세포에 발현시키고, 이걸 다시 우리 몸으로 넣는 것이 CAR-T cell 치료법입니다.

 

그럼 이 과정에 대해 간단하게 한번 살펴볼게요.

 

 

CAR-T 세포치료 방법

 

먼저 CAR T 의 개념을 다시 복습해볼게요.

 

우리몸의 T 세포를 꺼내서 암과 잘 싸울 수 있게 훈련시켜서 다시 몸에 넣어준다

 

이것이 CAR T 세포치료의 개념입니다.

 

 

그리고 암과 잘 싸울 수 있게 훈련시키는 과정이 CAR 인공수용체를 만들어 T 세포에 넣어주는 것이구요.

 

 

이 그림을 봐주세요.

 

1번 과정이 우리몸의 T 세포를 꺼내는 과정

2 - 4번 과정이 T 세포를 훈련시키는 과정

5 - 7번 과정이 훈련시킨 T 세포를 다시 넣어주는 과정입니다.

 

 

과정을 보시면 알겠지만, 이건 공장에서 찍어낼 수 있는 약이 아닙니다.

 

환자 한명한명 세포꺼내고, 훈련시키고, 다시 넣어주고 하는 복잡한 과정이 필요합니다.

 

당연히 환자를 봐주는 담당의사, 세포치료제를 만들어주는 전문가 등등 많은 인력이 필요합니다.

그리고 이 과정은 절대 쉬운 과정이 아닙니다. 

그래서 기술 비용도 엄청납니다.

 

그러다보니 세포치료제의 가격이 엄청날 수 밖에 없습니다. 

 

 

처음에 킴리아가 도입될때만 해도 17억원에 달하는 가격이었는데, 점차 내려와서 5억원대 까지 내려왔었습니다.

 

그리고 얼마전, 2024년 2월 말에 건강보험에 급여 처리가 되게 되었습니다.

 

여기에 대해서 건강보험 낭비라는 말도 많았는데, 그럴 걱정은 사실 없습니다.

이런 세포치료제는 적용되는 병도 몇 종류 없고, 사용할 수 있는 조건도 정해져있거든요.

 

 

 

 

 

그럼 자세한 내용은 다음시간 CAR T 세포치료제의 한계와 미래편에서 자세히 다루겠습니다.

https://dueffect.tistory.com/86

바이오신약 신기술 - CAR T 세포치료제의 역사, 한계 그리고 미래

 

오늘은 CAR T 세포 치료제의 개념과 원리, 종류에 대해 간단히 알아보았는데요, 

다음시간에는 세포치료제의 역사와 한계, 그리고 세포치료제 개발사들에 대한 간단한 리뷰로 돌아오겠습니다.

 

 

오늘도 긴 글 읽어주셔서 감사합니다!