바이오신약 신기술 - CAR T 세포치료제의 역사, 한계 그리고 미래

바이오신약 신기술 - CAR T 세포치료제의 역사, 한계 그리고 미래

 

 

안녕하세요 여러분

 

바이오 신약 분야의 신기술을 분석하고 있는 이오형입니다.

 

 

저번 분석에 이어 CAR-T 세포 치료제에 대한 못 다한 이야기를 하려고 합니다.

 

저번시간에는 단순한 듯 복잡한 CAR T 세포치료제원리를 알아보았습니다.

그리고 세포치료제의 종류와 치료과정에 대해 알아보았습니다.

 

 

CAR-T 세포 치료는 방법은 복잡하지만 매우 강력한, 꿈같은 약인듯 하죠?

하지만 세상에 그런 치료법은 없습니다.

 

CAR-T 세포치료도 아주 많은 한계점이 있거든요.

 

사실 CAR-T 는 개념은 간단한데, 실현되기까지 거의 30년이 걸린 약입니다

먼저 CAR-T 의 간단한 역사를 살펴보면서 지금까지 CAR-T 세포치료제가 어떤 어려움을 극복하며 임상에 성공하게 되었는지부터 살펴보겠습니다

 

CAR-T 세포 치료제의 역사

 

내 면역계를 학습시켜 치료에 이용한다.

이 꿈같은 개념을 처음으로 고안해낸 학자는 1980년대에 이미 이 아이디어를 구상했습니다.

 

그런데, 처음 CAR-T 를 고안한 이유는 혈액암 치료를 위해서가 아니었습니다.

 

바로 바이러스 질환, 그 중에서 특히 에이즈 치료에 사용하기 위해서 이 아이디어를 구상한 것이죠.

 

에이즈는 에이즈 바이러스가 우리 면역세포를 감염시켜 다 죽게 만드는 것이 문제였습니다.

그럼 외부에서 면역세포를 훈련시킨 뒤, 에이즈에 감염된 면역세포를 없앤다면 해결되지 않을까? 여기서 시작한 것입니다.

 

 

 

아이디어는 단순합니다.

 

면역세포 중 공격수 역할을 하는 것은 보통 cytotoxic T cell 이라고 불리는 세포 입니다.

앞으로는 간단히 T세포라 부르겠습니다.

이 공격수인 T 세포는 아무나 공격하는 것이 아니라, 항원을 갖고 있는 적에게 다가가서 공격을 합니다.

 

그래서 T 세포의 공격 방식은 1) 인식 2) 활성화 이렇게 두 단계로 이루어집니다.

 

CAR-T 세포는 이 두 단계를 한번에 응축해버린 세포라고 했었죠?

 

이 기능을 동시에 수행하는 것이 바로 chimeric antigen receptor 인 것이죠.

 

이 CAR 는 점차 발전되어왔습니다.

CAR 의 발전역사가 CAR-T 세포 치료제의 역사라고 봐도 무방합니다.

 

 

CAR 의 발전은 이렇게 요약할 수 있는데요 하나씩 설명드리겠습니다. 

 

1세대 CAR

가장 먼저 개발된 CAR의 경우 내부 도메인이 CD3z 만 있습니다.

 

이건 T 세포를 활성화시키는데 가장 핵심적인 신호이지만, 

완전한 활성화신호를 주기에는 살짝 부족합니다.

 

그래서 1세대 CAR 는 실제 약으로는 발전하지 못했습니다.

 

 

2세대 CAR

2세대 부터는 CD3Z 로는 완전한 활성화신호 주는데 불충분하다는 것을 깨닫는 시기입니다. 

 

이 시대부터 co-stimulatory signal 이라는 보조신호의 중요성이 연구되기 시작했고, 

이 보조신호가 추가된 것이 2세대 CAR입니다.

 

보조신호의 종류로는 CD28, 4-1BB 등이 있습니다. 

 

이들이 붙어있게 됨으로써 CAR는 이 한종류의 수용체만으로

항원 인식 - 면역 활성 - 면역 활성 보조 까지 완전히 면역세포를 깨우는데 필요한 조건을 구비하게 된 것입니다.

 

 

현재 약으로 개발되어있는 6개의 CAR-T 세포치료제는 모두 2세대 CAR 에 속한다고 보시면 됩니다.

 

 

3세대 CAR

3세대는 2세대의 발전형이라고 볼 수 있습니다.

co-stimulatory signal 을 2개를 달아서 보조신호가 더 잘 가게 만든 것이죠. 

 

사실 보조신호에는 CD28과 4-1BB가 있다고 말씀드렸는데, 

이들의 기능이 완전히 동일한 것은 아니거든요.

 

그래서 CD28 을 쓴게 좀 더 낫다는 소리도 있고, 

4-1BB 를 쓴게 좀 더 낫다는 소리도 있고.

 

그래서 두 개를 싹 다 넣은게 3세대입니다.

 

 

그러나 아직까지는 실제 의약품으로 활용된 예시가 없습니다.

 

 

4세대 CAR

4세대는 cytokine signaling 까지 갈 수 있는 domain 을 넣은 것입니다.

 

우리 면역세포는 단순히 적을 직접 죽일 뿐만 아니라, 

다른 면역세포를 활성화 시킬 수 있는 물질인 cytokine 을 분비합니다.

 

만약 CAR-T 세포가 혼자만 공격을 하는 것이 아니라, 우리몸의 면역계를 같이 활성시킨다면 더 없이 좋겠죠?

 

이런 아이디어로 cytokine signaling 을 촉발할 수 있는 도메인을 넣은 것이 4세대 입니다.

 

다만 사이토카인을 이런식으로 인위적으로 조절하는 것은 쉬운 일이 아니라서 아마 상용화까지는 갈 길이 매우 멀다고 생각이 됩니다.

 

 

 

이렇게 간단히 CAR-T 세포치료제의 발전과정을 알아보았습니다.

그런데 사실상 CAR 라는 인공수용체의 변화과정이라고 보아도 무방합니다.

 

그래서 CAR에 이것저것 붙이는 것 말고 좀 더 새로운 혁신이 필요하지 않나 라는 생각이 드네요.

 

 

 

 

그럼 이제 CAR T 세포치료제의 한계를 알아보겠습니다. 

 

 

CAR-T 세포 치료제의 한계

 

CAR-T 세포치료제는 꿈 같은 개념을 현실화한 약 입니다.

내 면역계를 훈련시켜 내 암을 치료한다니..

 

일단 가장 큰 한계는 접근성의 문제입니다.

비용도 비싸고, 한국에서는 정말 큰 대형병원에서만 가능하다는게 단점이죠.

 

 

 

그런데 이런 당연한 한계점 말고, 과학적인 CAR-T 세포치료의 한계점에 대해 이야기해 보려고 합니다

 

 

CAR-T 세포치료의 가장 큰 한계점 중 하나는 적응증이 다양하지 않다는 점입니다.

지금까지 총 6개의 CAR-T 세포치료제가 FDA 승인을 받았는데요, 이들은 모두 혈액암에 사용되는 약입니다.

 

왜 혈액암에만 CAR-T 세포 치료제가 작동하는 걸까요?

그리고 왜 고형암에는 안되는 걸까요?

 

이런 관점으로 CAR-T 세포치료제의 한계를 알아볼게요.

 

 

첫째 CAR-T 는 타겟 의존성이 너무 크다.

 

지금까지 개발된 CAR-T 는 CD19 또는 BCMA 를 타겟합니다.

왜 다른 타겟은 없을까요?

 

바로 정말 "암"에만 있는 타겟을 잡아야 하기 때문입니다.

 

CAR-T 는 너무 강력한 치료제입니다.

그래서 CD19나 BCMA 를 발현하는 모든 세포를 거의 다 죽여버립니다. 

 

만약에 정상세포중에 CD19를 과발현 하는 세포가 있다면?

그 정상세포역시 죽게됩니다.

 

그래서 CAR-T 세포치료제의 타겟은 정말 암에만 많은 타겟이어야합니다.

 

주로 혈액암들이 CD19와 BCMA 라는 좋은 타겟이 있어서 혈액암 치료위주로 현재 승인이 된 것입니다.

 

 

 

고형암의 경우 고형암 특이적인 표지라고 할 것이 잘 없습니다.

 

유방암을 예로 들면, 많은 유방암은 HER2 가 과발현 되지만, 정상세포들도 HER2를 발현하거든요.

HER2를 타겟하는 CAR-t 세포를 만든다면 정상세포도 너무 많이 죽이게 되어서 치명적인 부작용이 나타날 수 있습니다.

 

 

이렇게 타겟 선정에 실패하면 암은 덜 죽고 정상세포를 많이 죽이게 될 수도 있습니다.

전문용어로 on target, off tumor effect 라고도 합니다.

 

어쨋든 이런 이유로 다양한 타겟을 가진 CAR-T 세포치료제가 만들어지지 않고 있습니다.

 

이건 어떻게 극복해야할까요?

고형암에도 CAR-T 를 쓰면 정말 좋을텐데요..

 

이건 아래쪽 파트에서 계속 얘기해볼게요.

 

 

 

둘째, CAR-T의 부작용 (= CRS)이 위험하다.

 

CAR-T 는 암을 잘 없앨 수 있게 훈련된 "면역세포"입니다.

 

암이 많으면 면역세포의 분화가 활발해집니다.

 

그런데 면역세포의 수가 너무 많아지면 사이토카인 폭풍이라는 현상이 발생합니다.

영어로는 Cytokine Release Syndrome (CRS)라고 부릅니다.

 

코로나사태때도 코로나에 감염된 환자들이 이 CRS 로 사망하는 경우도 많았죠?

 

 

없애야 할 적이 너무 많다보니, 면역세포의 수가 너무 많아지고, 이 면역세포들이 면역활성화물질인 사이토카인을 너무 많이 뿜어내게되면 과한 면역반응으로 결국 우리가 죽게 될 수도 있습니다.

 

CAR-T 는 강력한 만큼, 컨트롤이 잘 되지 않으면 이 사이토카인 폭풍으로 죽게될 수 있는 위험한 부작용이 있습니다. 

 

 

 

셋째, 고형암 치료에 적합하지 않다.

 

암은 상대적으로 고형암이 더 많습니다.

그러나 고형암을 치료하는 CAR-T 는 아직 없습니다.

 

그 이유는 고형암에만 특이적인 표지자가 드물고, 또 고형암은 암 미세환경으로 인해 면역세포의 접근이 어렵기때문입니다.

 

혈액암은 명확한 표지자도 있고, 암이 된 세포들이 어쨋든 혈액속을 돌아다니기때문에 CAR-T 세포들이 접근하기 쉬웠습니다.

 

 

그러나 고형암은 정반대의 상황입니다.

 

특히 tumor microenvironment라고 부르는, 고형암의 환경은 면역세포의 접근과 활성화를 매우 어렵게 만들어서 CAR-T 를 만들어도 아예 접근을 못하기도 합니다.

 

 

그렇다보니 CAR-T 가 한 단계 더 진보해야만 고형암 치료에 사용될 수 있다는 것이 여전한 한계로 남아있습니다.

 

 

이렇게 제가 정리한 총 세 가지의 CAR-T 세포치료제의 한계를 알아보았습니다.

 

그럼 이제 이 한계를 어떻게 극복할 수 있을지 간단히 알아볼게요.

 

 

 

CAR-T 세포 치료제의 미래

 

일단 CAR-T 는 더 다양한 적응증을 가져야 합니다.

확장가능한 분야로는 고형암, 자가면역질환등이 있을 것으로 생각됩니다.

 

 

CAR-T 와 고형암

그럼 고형암 분야에는 어떻게 사용되어야 할 까요?

고형암에 CAR-T 를 사용할 수 없는 이유는 두 가지 입니다.

 

첫번째는 특정 고형암 하나에만 특이적인 표적이 없기 때문이고,

두 번째는 미세종양환경이 CAR-T 세포의 접근과 활성화를 어렵게 하기 때문입니다. 

 

 

먼저 고형암 특이적 표적이 없다는 문제를 생각해 보겠습니다.

이 문제를 극복할 방법은 두 가지 입니다.

 

1. 열심히 연구해서 특정 고형암에만 있고, 정상세포에는 없는 표적을 찾는다.

 

사실 표적항암제가 매우 핫해지면서 암 표지자를 찾는 연구는 지금도 매우 활발하지만,

아마도 이건 사실상 불가능에 가까운 일이라 생각됩니다.

하지만 언젠가 개발된다면 좋겠네요.

 

 

 

2. 표적 두 개가 있는 경우에만 CAR-T 가 활성화될 수 있게 한다.

 

이건 바로 요즘 핫한 분야인 합성생물학의 개념을 응용하는 것입니다.

 

간단하게 말하면 컴퓨터의 AND gate 를 세포에 도입해 이용하는 것이죠.

 

암세포의 표지자가 한 개가 아니라 두 개라고 생각해볼게요.

그리고 정상세포는 이 두 표지 중 하나만 갖는다면?

 즉 이 표지가 두 개인 경우에만 암이라고 판단하게 하는 것이죠.

 

이 개념이 혹시 이해가 되실까요?

 

현재 합성생물학 분야가 빠르게 발전하고 있으니, 이 해결책이 더 매력적인 해결책이 될 듯 합니다.

 

 

 

종양미세환경은 어떻게 극복할 수 있을까요?

 

종양 미세환경(tumor microenvironment)은 암세포 주변의 환경이 암에 친화적으로 변하는 현상을 말합니다.

 

이 곳은 면역세포가 활성화되는데 필요한 에너지나 산소가 부족하고, 면역관문이 발생해 면역세포가 꺼진다는 문제가 있습니다.

 

그래서 이를 회피할 수 있는 다양한 기작이 필요하다고 생각됩니다.

 

이 부분은 아직 많은 연구가 필요해 보입니다.

 

 

 

 

그럼 아예 암이 아닌 CAR-T 의 활용분야를 생각해보겠습니다. 

 

1. 자가면역질환 

 

자가면역질환은 내 몸의 세포를 항원으로 인식하는 면역세포에 의해 일어나는 질환입니다.

 

그럼 나를 공격하는 면역세포를 선별적으로 제거할 수 있다면?

 

여기서 CAR-T 세포를 활용하면 됩니다.

 

자가면역질환 분야에서의 CAR-T 의 활용은 기대가 되는 분야 중 하나인데요,

암은 100% 없애야 완치가 되는 것인데 비해 자가면역질환은 증상을 많이 줄이기만 해도 굉장히 좋은 치료법이거든요.

 

그래서 앞으로 자가면역질환 CAR-T가 나오지 않을까? 하는 기대가 됩니다.

 

 

 

2. 바이러스질환

 

처음 CAR-T 를 구상할때는 특정 바이러스에 감염된 내 세포를 없애자는 아이디어에서 시작되었습니다.

 

요즘도 많은 바이러스 질환들이 인간의 삶을 위협하고 있습니다.

 

특히 해결이 어려운 바이러스 질환으로는 HPV 감염에 의해 일어나는 자궁경부암, HBV, HCV 등의 바이러스에 의해 일어나는 간염등이 있습니다.

 

이 바이러스들은 사실상 거의 완치가 불가능하고, 평생 잠복해있는 바이러스죠.

 

이 바이러스가 잠복해 있는 세포만 CAR-T 를 활용해 선별적으로 없앨 수 있다면 아주 획기적일 것으로 생각됩니다.

 

 

 

이렇게 CAR-T 의 역사와 한계 그리고 미래 발전방안까지 간단하게 살펴보았습니다.

 

끊임없이 발전하는 생명과학의 최첨단에 위치한 기술이라 너무 무궁무진한 발전이 기대됩니다.

또한 다양한 분야의 생물학이 CAR-T 의 발전에 기여할 수 있을 거라 기대됩니다.

 

우리나라에서도 CAR-T 를 하는 멋진 기업이 나왔으면 좋겠습니다. 

큐로셀이라는 국내 기업이 CAR-T 연구를 하던데, 이 회사 리뷰도 조만간 하도록 하겠습니다.

 

 

그럼 지금까지 길고 길었던 CAR-T 리뷰를 읽어주셔서 감사합니다.

 

앞으로 KYMRIAH, YESCARTA, TESCARTUS, BREYANZI, ABECMA, CARVYKTI 에 대한 리뷰로 돌아오겠습니다.

 

 

CAR-T 에 관심이 생기신 분들은 해외기업으로는 노바티스, 길리어드사이언스, BMS, 얀센

그리고 국내 기업으로는 큐로셀에 관심가져 보시는 거 어떠실까요?