바이오제약 신기술 - ADC : 항체-약물 복합체

바이오제약 신기술 - ADC : 항체-약물 복합체

 
 
안녕하세요 여러분.
제약업계를 과학의 눈으로 분석하는 이오형입니다.
 
 
저번에 하던 연재시리즈인 미국 바이오시장은 어떤 신기술을 연구할까 의 네 번째 시리즈 ADC 편입니다.
 
다른 바이오제약 신기술이 궁금하신 분들은 여기를 참고해주세요.
 
https://dueffect.tistory.com/78

미국 바이오시장은 어떤 신기술을 연구할까 - mRNA백신, GLP-1 유사체, CAR-T 세포치료제, ADC, 유전자

 
 
 
 

ADC 란 무엇인가?

 
ADC 는 요즘 핫한 분야입니다.
 
아이디어의 구상은 몇 십년 전 부터 시작되었으나, 최근들어서 ADC 약들이 효과를 인정받고 엄청나게 팔리고 있습니다.
그에 따라서 이 ADC의 한계를 극복하는 연구들도 부상하고 있습니다.
 
또한 ADC는 제약사들에게 새로운 기회를 주는 분야입니다.
 
왜냐하면 기존에 특허가 만료된 약물이나 항체약을 합쳐서 새로운 특허로 만들 수도 있거든요.
 
 
환자들에게도 큰 기회입니다.
 
기존 화합물약을 먹었을 경우 부작용이 있었거나, 항체약으로 큰 효과를 못 본 경우에 ADC 를 이용해서 치료가 가능해지고 있기 때문입니다.
 
 
 
 

 ADC 가 뭐길래 이렇게 각광을 받는 것일까요?

 
ADC는 풀어서 설명하면 Antibody-Drug Conjugate 입니다.
항체-약물의 복합체 인 것이죠.
 

 
 
대략적으로 이렇게 생겼습니다.
 
지금까지 대부분의 ADC는 항암제로 사용되고 있습니다.
약물이 암을 제거하는 역할을, 항체가 약물을 정확하게 약물로 전달하는 기능이죠.
 
 
기존 항암제들은 암세포 뿐만 아니라 위장세포나 모근세포와 같은 분열이 빠른 정상세포까지 죽인다는 치명적인 부작용이 있었는데, ADC 를 이용하면 정확하게 암세포만 제거할 수 있다는 것이 큰 장점이죠.
 
기존 항암제가 융단폭격이라면 ADC는 유도미사일 같은 것이죠.
 

 
 
불필요한 피해는 최소화하고, 꼭 공격해야하는 부분만 정확하게 공격하는 약인 ADC
 
이 ADC 의 개념은 어디서 왔고 어디로 가고 있는지 알아보겠습니다.
 
 
 

ADC 의 역사

 
Antibody-Drug Conjugate의 컨셉에 대한 개념은 무려 100년도 더 전에 나왔습니다.
 
바로 Paul Ehrlich 라는 독일 과학자가 구상한 것이죠.

 
1908년에 노벨생리의학상을 받기도 하신 과학자입니다. 
 
정확하게는 이 분이 ADC 를 구상한 것은 아니고 
targeted chemotherpy, 즉 원하는 곳으로 약물을 수송해서 정확하게 치료하는 방법을 생각해 낸 것이죠.
 
이후 과학자들이 약물을 더 잘만들게 되면서, 항체를 더 잘 만들게 되면서 이 개념을 구체화해서 약으로 만들기 시작했습니다. 
 
 
최초의 ADC임상은 1983년에 시작했습니다.
그러나 여러가지 이유로 실패를 했습니다.
 
그러고도 한 20년정도 계속 고전을 하다가 2000년에 최초로 FDA 승인을 받는 ADC 약물이 나옵니다.
바로 Mylotarg 라는 약물입니다. 
 
개발사는 Celltech와 Wyeth 라는 회사입니다.
지금은 다 빅파마에 인수되어서 없는 회사입니다.
 
이 약물은 승인-철회-승인의 과정을 거쳐서 지금은 다시 판매중인 약입니다. 
아무래도 첫번째 ADC 이다보니 몇 가지 문제가 있었거든요.
 
 
이 약물의 등장이후 ADC 분야에 대한 연구는 점차 활발해지기 시작했습니다.
항체와 약물 뿐만 아니라, 둘을 연결하는 링커에 대한 연구까지 이루어지면서 더 확고한 과학적 기반을 다지게 되었습니다.
 
 
많은 연구를 통해서 알게된 ADC 의 작용기전은 단순한 유도미사일 이상이었습니다.
 
 
 
 

ADC의 작용기전

 
 
ADC 는 유도미사일이라고 했습니다.
그러나 일반적인 유도미사일 보다 더 정확하고 강력한 효과를 보입니다.
 
 
먼저 ADC의 항체는 "암"에 특이적으로 많이 발현되는 수용체를 찾아가는 역할을 합니다.
 
암 수용체에 ADC 의 항체가 붙게되면, 이 결합체는 세포 안으로 들어가게 됩니다.
 
 
 

 
그리고 세포안에서 리소좀을 만나서 분해됩니다.
이때, 리소좀안의 환경에 의해서 항체와 약물(payload) 사이를 연결하고 있는 링커가 잘립니다.
 
그러면서 항암 약물이 암세포 안에서 활동을 시작합니다.
 
ADC 에 붙어있는 약물은 다양한 기작을 통해 세포자살을 유도합니다.
 
 
만약, 이 약물이 ADC가 아닌 일반 약물 형태로 전달되었다면, 온 몸의 세포들을 조금씩 죽이게 되겠죠?
 
그러나 ADC 를 통해서 정확하게 암 세포의 안으로 들어가서 활동을 시작하게 됩니다.
암세포가 아닌 곳에서는 링커가 잘리지 않기때문에 약물이 전혀 활동을 하지 못하게 됩니다.
 
단순한 유도미사일이 아니라 적의 중심부까지 침투해서 제거하는
잘 훈련받은 닌자같은 역할을 하는 것이죠.
 
그렇기 때문에 아주 강력한 효과를 보입니다.
 
 

ADC의 개발

 
그렇다면 ADC를 개발하기 위해서는 어떤 기술이 필요할까요?
 

 
 
첫째로는 정확하게 타겟에 붙을 수 있는 항체가 필요합니다.
 
암세포에서만 발현이 높아지는 몇개의 표지자가 있습니다.
이런 표지자를 정확하게 타겟할 수 있는 항체가 필요합니다.
 
그런데 이런 항체들은 이미 개발이 많이 되어있고, FDA 승인까지 받은 경우가 많습니다.
 
그래서 이런 기존 승인된 약물의 항체를 그대로 가져와서 사용해도 된다는 장점이 있습니다.
 
이런 예시중 하나가 바로 허셉틴을 이용해서 개발한 엔허투, 캐싸일라입니다.

 
 
 
허셉틴의 개발사인 로슈가 먼저 발빠르게 캐싸일라를 개발했고, 
이후 허셉틴의 특허가 만료되자마자, 아스트라제네카와 다이치사가 여기에 항암제를 붙여서 엔허투라는 약을 개발했습니다.
 
이 경우에는 약만 붙이면 되니 아주 간편합니다.
 
 
 
 
둘째로 payload, 즉 약물의 개발이 필요합니다.

이 역시 이미 개발이 많이 되어있죠.
 
항체약이 나오기 전 부터 인류가 사용하던 화합물약은 아주 많습니다.
 
 
그래서 굳이 새로 개발하지 않고 기존 약을 사용할 수 있을 것으로 생각하지만, 사실 현재 승인된 약물중에서는 기존 약물을 사용한 경우는 없습니다. 
 
 
하지만 유명한 항암제인 탁솔을 항체에 붙여 ADC 로 개량하려는 시도가 있는 것으로 보아 기존 화합물약을 이용해서 ADC 를 만드는 것도 유망한 시도일 것으로 생각합니다.
 
 
 
그럼 지금 ADC에 사용하는 화합물약은 어떤 것들일까요?
 
대부분은 아주 강력하게 세포를 죽게 만드는 화합물을 새로 개발한 것입니다.
 

아주 강력하게 암세포의 DNA를 망가뜨리거나, 세포골격을 망가뜨리거나,  세포자살을 유도하는 약물입니다.
 
 
일반적으로 암치료제로 사용하는 화합물약들은 이정도로 강력하면 부작용이 강해서 사용을 못하는데, 
ADC 의 경우는 아주 선택적으로 암세포만 공격하기때문에 좀 더 효과가 강한 약물을 사용하고 있습니다.
 
 
그리고 링커의 개발역시 중요합니다.
링커는 항암제와 항체를 연결하는 역할을 해 줍니다.
 
 
항체에 항암제가 몇개나 달리게 할 지,
항체의 어떤 부분에 항암제가 달리게 할 지,
링커의 길이는 어떻게 할 지,
링커가 어떤 환경에서 잘리게 할지
등을 결정해야 합니다.
 
ADC 라는 이름에서는 링커의 존재를 확인할 수 없지만, 
생각보다 중요한 역할을 링커가 하고 있습니다.
 
 
그래서 항체약을 잘 만들고, 화합물약을 잘 만든다고 해서 무조건 ADC 를 잘 할 것이라고는 생각할 수 없습니다.
 
 
 
즉 ADC 강자들은 적절한 항체와 화합물약을 개발 or 골라야 하고, 
이 둘을 적절하게 연결할 수 있는 기술을 갖추어야 합니다. 
 
 
 
 
 

ADC 약물 리스트

현재는 약 13개의 ADC 약물이 있습니다. 
 
지금까지 FDA 승인된 ADC 약물의 리스트입니다. 
 

 
마일로탁, 애드세트리스, 캐싸일라, 베스폰사, 루모시티, 폴리비, 파드셉, 엔허투, 트로델비, 블렌렙, 진론타, 티브닥, 엘라히어 순서로 FDA 승인 되었습니다.
(중국 제약사에서 개발,승인된 약물은 제외했습니다)
 
제 블로그를 보신분들은 몇 가지 약물의 이름은 익숙하실겁니다.
 
캐싸일라, 엔허투, 트로델비는 매출이 엄청난 약물들이죠.
 
 
각각 2023년 연간보고서 기준
캐싸일라 2.8조원
엔허투 3.2조원
트로델비 1.4조원
정도의 매출을 올렸습니다. 
 
캐싸일라는 개발이 된지 10년이나 된 약인데도 여전히 로슈 매출에서 큰 비중을 차지할 정도로 성공한 ADC입니다.
 
 
 

ADC 개발사 목록

 
리스트를 보시면 굉장히 낯익은 빅파마의 이름이 보입니다. 
 
화이자, 로슈, 젠엔텍, 아스트라제네카, 길리어드, GSK 등이 있네요.
 
 
그리고 작은 회사들의 이름이 보이는데요, 
Wyeth 와 Seagen이라는 회사가 여러 번 등장하는거 보이시나요?
 
Adcetris의 개발사인 Seattle Genetics가 바로 Seagen 입니다.
 
즉 Seagen 은 13개 중 3개의 개발에, Wyeth 는 2개의 개발에 기여한 것을 알 수 있습니다.
 
그리고 이 두 회사는 모두 화이자 Pfizer에 인수되었습니다.
 
화이자가 공격적으로 ADC 사업을 키우려고 하는 게 보이시죠?
 
 
 
 
그리고 Genetech 는 현재 로슈에 인수되었구요.
 
또한 Immunogen 사는 얼마 전 AbbVie 사에 인수되었습니다. 
 
 
이렇게 인수되었다는 것은 화이자, 로슈, 그리고 애브비가 ADC 분야를 고부가가치 산업으로 인식하고 있다는 뜻입니다. 
 
 
 

ADC가 치료할 수 있는 병들

 
ADC 는 지금까지는 다 암을 치료하기 위한 약입니다.
 
혈액암 치료제가 가장 많고, 고형암 치료제도 몇 가지 있습니다.
아무래도 혈액암치료제는 항체의 접근이 쉽다보니 혈액암 치료제의 개발이 좀 더 수월한 편입니다.
 
고형암 치료를 위해서는 두꺼운 미세종양환경을 뚫기가 어려워 많지는 않지만 여전히 ADC 가 잘 작동을 하는 편이긴 합니다.
 
 
암 치료에 국한되어있는 ADC 시장이지만, 
항체를 최적화하고, 약물의 종류와 강도를 최적화한다면 자가면역질환 치료에도 사용할 수 있을 것으로 기대됩니다.
 
 

ADC 약물 분석

 
그럼 앞으로 한 달간 개발되어있는 ADC 에 대한 분석을 진행하려고 합니다.
기존에 분석을 진행한 캐싸일라, 엔허투, 트로델비부터 참고해주세요.
 
 

애드세트리스

https://dueffect.tistory.com/109
 

애드세트리스 (ADCETRIS) : Brentuximab vedotin

 

 

 

 

 

캐싸일라
https://dueffect.tistory.com/97

 

캐싸일라 (Kadcyla) : Trastuzumab emtansine

 
 
베스폰사

https://dueffect.tistory.com/112

베스폰사(Besponsa) : Inotuzumab ozogamicin

 

 

 

 
파드셉 

https://dueffect.tistory.com/108

파드셉(Padcev) : enfortumab vedotin

 

 

 

엔허투
https://dueffect.tistory.com/40

유방암 신약, 엔허투 (ENHERTU)

 

트로델비
https://dueffect.tistory.com/92

트로델비 (Trodelvy) : Sacituzumab govitecan

 
 

 
 
티브닥
https://dueffect.tistory.com/106

티브닥 (Tivdak) : Tisotumab vedotin

 
 
엘라히어
https://dueffect.tistory.com/103

엘라히어(Elahere) : Mirvetuximab soravtansine

 

폴리비

 

 

 

블렌렙, 진론타, 루모시티 연재는 제 흥미가 떨어진 관계로..ㅎㅎ

그만두도록 하겠습니다.

 

 

 
 
그럼 앞으로 ADC 분석에 대한 많은 관심 부탁드립니다.