바이오제약 신기술 - mRNA 백신, AAV 백신

바이오제약 신기술 - mRNA 백신, AAV 백신

 

 

안녕하세요. 이오형입니다.

 

지난번에 예고해드린대로, 바이오제약의 신기술을 하나씩 설명드리려고 합니다.

오늘은 연재의 첫번째 기술인 신백신, mRNA 백신과 AAV 백신에 대한 이야기를 먼저 드리겠습니다. 

 

 

아마 우리나라에서 mRNA백신에 대한 이야기를 못 들어본 분은 없을꺼라 확신합니다.

 

코로나때 정말 뉴스만 틀면 mRNA 백신에 대한 이야기가 나왔었죠.

이게 뭐길래 그렇게 사람들이 주목한 걸까요?

 

 

그리고 2023년 노벨 생리의학상의 주인공도 mRNA 백신의 개발자들이었죠.

 

한 때 전세계인의 주목이 쏠린 과학적 개념, 

2023년 노벨상을 받았던 그 개념에 대해서 알아보겠습니다.

 

 

먼저 백신이란 무엇인가를 알아보겠습니다.

 

 

 

 

백신이란 무엇인가

 

백신이 무엇일까요?

 

백신을 한 마디로 쉽게 정의하면 "약해진 적과의 조우" 라고 할 수 있습니다.

 

 

면역계의 이해

백신의 개념을 제대로 이해하기 위해서는 우리몸의 면역 시스템에 대한 간단한 이해가 필요합니다.

중학교 3학년 교과수준으로 쉽게 설명해드리겠습니다. 

 

 

우리몸은 선천성 면역과 후천성 면역계를 갖고 있습니다. 

 

선천성 면역계는 태어날때부터 갖고 있는 기본적인 면역시스템입니다.

내가 누구랑 싸우는지는 상관없고, 일단 다 막고 다 없애고보는 시스템입니다.

 

선천성면역계는 외부로 부터 우리 몸을 방어하기 위한 물리적 방어막을 갖고 있습니다.

바로 피부입니다.

 

그런데 피부에 상처가 나면 그곳을 통해 병원체가 들어옵니다.

 

처음 병원체가 들어오면 우리는 이 병원체가 무슨 종류인지 모릅니다.

모르지만 일단은 적이니까 (정확히는 '내'가 아니니까) 잡아먹어 버립니다.

이게 바로 대식세포의 역할입니다.

그런데, 대식세포는 한놈한놈 쫒아다니면서 적을 잡아먹거든요.

속도면에서 비 효율적이에요.

 

 

그래서 더 효과적인 전사들이 있는데, 그게 바로 우리가 T 세포, B세포라고 부르는 면역세포들입니다. 

이 면역세포들은 훈련을 받은 뒤에 일을 할 수 있습니다. 

그래서 이 세포들에 의한 면역작용이 바로 후천성 면역입니다.

 

 

후천성 면역을 활성화시키기 위해서는 선천성 면역이 필요합니다.

대식세포가 일단 적을 잡아먹고나면, 적을 소화시킨 뒤 그 정보를 자신의 몸에 매달고 다닙니다.

이걸 항원제시라고 합니다.

 

이 항원제시한 것을 첫번째로 읽는 세포가 보조 T 림프구 입니다.

이후 보조 T 림프구는 B세포와 T세포를 활성화시킵니다.

B세포는 항체를 만드는 방식으로, T세포는 감염된 나의 세포를 직접 죽이는 방식으로 작동합니다.

 

이렇게 되면 우리의 면역계가 적의 공격에서 이길 수 있게 되는 것이죠.

 

병원체의 최초침입부터 후천성면역계가 완전히 활성화되기까지는 빠르면 3일, 오래걸리면 일주일까지 걸립니다.

근데, 이들이 활성화되기 전에 병원체가 너무 빨리 번져버리면?

 

죽게될 수도 있습니다. 

 

그럼 어떻게 해야할까요?

 

 

아까 항원제시에 의해 B세포와 T세포가 활성화된다고 했죠?

 

이때, 활성화된 B세포와 T세포는 모두 싸우러 나가지는 않습니다.

극소수의 이들은 기억 B세포, 기억 T세포로 변화해서 집을 지키고 있습니다.

 

이름에서도 알 수 있게, 이들은 전쟁을 하는 대신 적에 대해서 기억을 하는 세포입니다.

그래서 같은 적이 한번 더 들어오면, 선천성면역 - 항원제시 - 후천성면역으로 이어지는 아주 긴 시간을 다시 겪을 필요가 없이, 이들이 바로 전사들을 만들어 냅니다.

 

우리가 백신을 맞는 이유도 여기에 있습니다.

 

병원체를 처음 만나게되면 면역력이 약한 사람은 면역계가 활성화가 다 되기 전에, 병원체에 의해 사람이 죽게될 수도 있습니다. 

그래서 미리 백신을 통해 약화된 병원체를 만나는 것이죠.

 

우리 몸은 이게 약화된 병원체인지 진짜 병원체인지 모릅니다.

그래서 백신을 통해 약화된 병원체가 들어오면 일반적인 면역반응과 같이 대식작용 - 항원제시 - 후천성면역 활성화 의 과정을 겪고, 이를 통해 기억 B세포와 기억 T세포를 만들어서 저장해놓습니다.

 

그 이후에 진짜 병원체가 들어오면 우리는 일주일을 기다려서 면역세포를 활성화시키는 대신 바로 기억세포들을 통해 빠르게 면역반응을 일으킬 수 있는 것입니다. 

 

이까지가 백신의 역할에 대한 과학적 설명이었습니다. 

최대한 쉽게 설명했는데, 다들 이해하셨을까요?

 

다시 간단히 설명하자면 선천성면역 - 후천성면역이 활성화되는데는 긴 시간이 걸리고, 

백신을 미리 맞아놓으면 저 긴 과정을 미리 한번 해놓을 수 있어서, 실제 병원균의 침입시에는 기억세포가 빠르게 면역반응을 일으킬 수 있다. 라고 백신의 원리를 설명할 수 있습니다. 

 

 

백신을 맞아야 하는 이유

 

근데 나는 면역력이 센데 왜 내가 백신을 맞아야 하지? 

라는 의문을 가진 분들이 있을 수 있습니다. 

 

현대인이 백신을 맞아야 하는 가장 중요한 이유 중 하나는 바로 집단면역 때문입니다.

 

 

인간을 포함한 모든 동물은 군집의 형태로 존재합니다.

같은 지역에 존재하는 같은 종의 동물을 군집이라고 합니다

 

한 군집안에서 특정 병원균에 의한 전염병이 퍼지는 상황을 가정해 볼게요.

 

1명이 평균 5명의 사람과 접촉한다고 가정해 보겠습니다.

그럼 감염자의 수는 1-5-25-125 로 지수적으로 증가합니다.

 

그런데, 만약 이 군집의 사람들이 80% 확률로 백신을 맞아서 감염이 안되거나, 되더라도 약하게 감염이 된다면 어떨까요?

1-2-3-4 로 일차함수적으로 증가합니다.

 

감염의 연쇄고리가 끊기면서 연쇄감염을 막을 수 있겠죠?

 

물론 이는 굉장히 단순화된 수학적 모델임을 고려해주셔야 하지만, 집단면역의 관점이 이렇다는 것 입니다.

 

 

 

집단면역뿐만이 아니고 병원체 진화를 고려해도 백신을 꼭 맞아야 합니다.

 

우리가 우리 몸에서 병원체를 빠르게 박멸 못한다면 어떻게 될까요?

 

병원체는 단순히 숫자가 늘어나는 것 뿐만이 아니라, 계속 증식하는 과정에서 돌연변이가 쌓이게 됩니다.

이로인해서 병원체는 더 강력해지고, 더 약이 안듣게 됩니다.

 

뿐만 아니라 사람들이 백신을 안 맞은 상태에서 이런 일이 지속된다면?

병원체의 진화는 가속화됩니다.

 

그런데 사람들이 백신을 맞았다면?

 

백신을 맞게 되면 병에 감염이 되어도 상대적으로 빠르게 병원체의 박멸이 가능합니다.

병원체가 박멸이 된다면 더이상 빠른 분열에 의한 돌연변이는 발생하지 않겠죠.

 

그럼 더 쉽게 감염병을 치료할 수 있게 됩니다.

 

 

뿐만 아니라 백신을 맞아야 하는 마지막 이유는 바로 약자보호 입니다.

 

세상의 모든 사람이 백신을 맞을 수 있는 것은 아닙니다.

노약자나 기저질환자는 백신을 맞을 수 없습니다. 

아이들도 맞을 수 없구요.

 

출산율이 박살나서 난리나버린 우리나라 상황에, 낳아놓은 아이까지 병으로 잃어버릴 순 없죠?

 

기저질환자를 제외한 95% 이상의 사람들이 백신을 맞으면, 사실상 질병의 전파는 불가능합니다.

그러면 백신을 맞지 않은 사람들도 안전하게 보호받을 수 있습니다. 

일종의 집단면역효과에 의한 약자보호 라고도 볼 수 있습니다. 

 

그리고 기저질환자에게 병원체가 감염되면, 이들의 몸에서 또 새로운 위험한 변이바이러스가 나올 수 있겠죠?

이런 일도 막을 수 있습니다. 

 

그래서 우리는 백신을 맞아야하는 것입니다.

 

정리하자면 집단면역과 병원체 진화를 저해하기 위해 아주 좋은 수단이기 때문에 백신을 맞아야 한다는 것입니다. 

 

백신 반대론자들은.. 국가 건강보험 재정을 악화시키고 자신의 가족을 위협하는 사람들입니다.

백신을 안 맞겠다는 사람들은 사회에서 격리되어 자신만의 세계에서 사는 것이 좋아보이네요.

 

어쨋든 이런 원리로 백신을 꼭 맞아야 하는 것입니다.

 

 

그럼 백신의 종류는 무엇이 있는지 알아볼게요.

 

 

백신의 종류

 

백신의 종류를 간단히 설명드리면 생백신, 사백신, 재조합백신, 그리고 mRNA백신으로 나눌 수 있습니다. 

각각의 백신이 무엇인지를 백신의 역사와 함께 간단히 설명드릴게요.

 

 

생백신

최초의 백신은 18세기 영국의 의사인 에드워드 제너가 개발했습니다.

 

 

당시에는 천연두가 유행이었습니다.

 

그 당시 사람들은 천연두에 걸리지 않기 위해서는 "이미 천연두에 걸린 사람의 낭포에서 채취한 물질(ex 고름) 을 건강할때 주사로 넣으면 천연두를 예방할 수 있다"는 것을 알았습니다. 

아마 그 고름에는 천언두바이러스가 사살된 형태가 들어있었기 때문일것입니다.

 

그러나 이 과정에서 제대로 사멸된 바이러스가 아닌, 활동하는 바이러스가 옮겨온다면?

 

예방하려다가 오히려 천연두에 걸리게 됩니다.

 

 

제너는 이 상황에서 소와 관련된 일을 하는 사람들이 천연두에 감염되는 확률이 낮은것을 관찰합니다.

 

그리고 우두 라는 천연두와 유사한 병을 앓는 사람의 종기를 짜서 사람들에게 감염시키는 방식을 통해 최초의 백신을 고안합니다. 

이 우두를 접종하게 되면 천연두에 안 걸리게 됩니다.

 

이것이 최초의 백신인 '제너의 종두법' 입니다.

 

 

제너의 종두법 이전에도 백신의 전신이라고 불릴만한 접종법이 있었던건 맞습니다.

그러나 위험하고, 잘못 되면 죽을 수 있기때문에 성공적인 백신은 아니었던 것이죠.

 

그래서 최초의 성공한 백신을 제너의 종두법이라고 합니다.

 

 

제너의 종두법은 우두 감염자의 분비물을 직접 주입한 일종의 생백신이라고 볼 수 있습니다.

다행히 우두 자체가 인간에게 미치는 증상이 약했기때문에 성공할 수 있었던 것입니다.

 

실제 천연두환자의 분비물을 주입한 것도 생백신방법이라고는 볼 수 있죠.

단지 그 과정에서의 독성 컨트롤이 안되서 실패한 것이구요.

 

제너의 성공은 사실 이론적인 배경이 있다거나, 과학적 근거를 바탕으로 이루어진 것은 아니지만, 

의사로써 할 수 있는 최선의 선택이 만든 좋은 결과였습니다.

 

 

제너 이후에 백신 개발에 많은 영향을 준 것은 바로 루이 파스퇴르입니다.

한국인들에게는 파스퇴르 요거트로 유명하죠.

 

실제로 파스퇴르는 살균법을 개발해 우유의 판매유통에도 영향을 주었기때문에, 파스퇴르라는 이름의 유제품은 아주 적절한 네이밍입니다.

 

어쨋든 이 파스퇴르는 생물속생설, 즉 '살아있는 생물에서만 새로운 생물이 나온다' 라는 이론을 정설로 만든 인물입니다.

무에서 생물이 창조될 수 없음을 증명했죠.

 

이러한 세계관을 가진 파스퇴르는 감염병 역시 이미 존재하는 병원체에 의해 일어남을 이해하고 있었습니다.

그래서 병원체를 약화시켜 넣어주는 방법인 약화생백신 방법을 통해 미리 병원체와 접촉하면, 

실제 병원체에 의한 감염이 약화됨을 확인했습니다. 

 

 

 

사백신

이후 질병학의 빠른 발달에 의해서 이렇게 살아있는 병원체를 사용하지 않고, 

죽은 병원체를 이용해 백신을 만드는 방법이 생겨납니다.

 

바로 사백신 이라고 부르는 방법입니다.

 

사백신은 대부분의 경우 생백신보다 효과가 약하지만, 그만큼 더 부작용의 위험이 적다는 장점이 있었습니다. 

 

 

 

 

재조합백신

이후 생백신과 사백신이 상용화되고, 과학이 발전하면서 우리 면역계의 작용도 이해되기 시작했습니다.

 

결국 백신의 핵심은 "면역세포의 훈련"임을 깨달은 과학자들은 병원체를 직접 이용하지 않고도, 백신을 만들 수 있음을 깨닫습니다.

 

 

 

이건 코로나바이러스의 모식도인데요, 보시면 바이러스 외부에 여러 종류의 단백질이 박혀있음을 알 수 있습니다.

 

바이러스 병원체를 넣어주지 않더라도, 저 외부 단백질로 미리 훈련이 되어있으면 우리 면역계는 준비된 상태로 적이 들어오면 싸울 수 있습니다.

 

그래서 바이러스의 외부 단백질을 넣어주는 방식으로 나온 백신이 재조합백신 recombinant vaccine입니다.

 

최초의 재조합백신은 B형간염 백신입니다.

 

우리가 원하는 바이러스의 표면 단백질 정보를 알고 있기때문에,

그 표면단백질을 E.coli 나 Sf9 과 같은 생산용 세포주에서 만들 수 있습니다.

 

이렇게 실험실에서 만들어내면 대량으로 만들 수 있고, 정제도 쉽게 할 수 있습니다.

이렇게 만들어낸 단백질을 재조합단백질이라고 합니다.

 

즉 실험실에서 재조합한 단백질을 백신으로 쓰기때문에 재조합단백질 이라고 부르는 것이죠

 

그런데, 이런 재조합백신은 생각보다 효과가 떨어집니다.

 

 

하지만 생백신이나 사백신으로는 너무 위험한 병은 어쩔 수 없이 재조합 백신을 사용해야만 합니다.

그럼 어떻게 재조합백신을 효과적으로 만들 수 있을까요?

 

 

VLP

여기서 등장한 개념이 바로 Virus Like Particle, VLP 입니다. 

재조합 백신의 경우 바이러스 표면 단백질이 단량체로 존재합니다.

그림의 첫번째와 같은 형태이죠.

 

사실 이는 실제 바이러스에서 저 단백질이 존재하는 형태와 매우 다릅니다.

 

그래서 지질 공을 만들고, 그 지질공에 바이러스 단백질을 붙여주면,

바이러스와 똑같은 모양으로 배치가 되면서, 바이러스의 유전체는 없으니 안전하겠죠?

 

이것이 바로 Virus-like Particle 이 됩니다.

 

이 VLP는 백신 개발이 거의 불가능했던 병 하나의 퇴치에 지대한 영향을 끼치고 있습니다.

바로 자궁경부암 백신을 유명한 가다실이 VLP 의 일종입니다.

 

 

이런식으로 백신이 개발되고 발전해 왔습니다.

정리하자면 생백신-사백신-재조합백신-VLP 순으로 발전을 해왔습니다.

 

병원체를 직접 넣어주는 위험한 방법에서, 병원체를 사멸시켜 넣어주는 방식으로, 다시 병원체의 단백질만 만들어서 넣어주는 방식으로 발전했고, 이제는 병원체 단백질을 병원체모양으로 만들어 넣어주기까지 합니다.

 

그런데 여기까지도 백신을 관통하는 하나의 중요 원리는 변하지 않습니다.

 

외부에서 항원 넣어주기

 

이 사실은 변하지 않았습니다.

 

 

그런데, 이번에 개발된 mRNA 백신과 AAV 백신은 이 원리를 변화시킨 혁신입니다.

 

같이 알아보겠습니다.

 

 

 

mRNA백신

 

기존의 백신은 형태가 어떻든 병원체에 대한 정보를 직접 넣어주는 방식이었습니다.

항원을 주입해 주면, 우리몸이 그 항원에 대해 면역계를 훈련시키는 방식입니다.

 

그런데, mRNA백신과 AAV백신은 다릅니다.

바로 "항원의 정보만 알려주기" 가 원리입니다.

 

이 부분을 이해하시려면 세포 내 정보흐름에 대한 간단한 이해가 필요합니다.

 

 

우리는 모두 생존에 필요한 모든 정보를 DNA의 형태로 갖고 있습니다.

이 DNA 에 있는 정보는 절대 사라지거나 변형되면 안됩니다.

 

그러면 우리는 암과 같은 병에 걸릴 수도 있거든요.

 

그래서 DNA 에 있는 정보는 함부로 열람하거나 밖으로 꺼내지 못합니다.

안전하게 핵 안에 정보를 보관해 놓습니다.

 

그런데, DNA에 있는 정보를 알아야 우리가 단백질도 만들고, 세포의 활동도 조절할 수 있습니다.

그래서 우리는 DNA의 정보중에 꼭 필요한 정보를 복사본으로 만들어서 사용합니다.

 

이 복사본을 mRNA (messenger RNA)라고 부릅니다.

 

우리 세포에서 단백질을 만드는 기관을 리보솜이라고 부르는데, 이 리보솜은 mRNA를 읽어서 단백질을 만드는 역할을 합니다. 

 

 

 

이렇게 정보 DNA - RNA - 단백질 의 순서로 흘러가는 것이죠.

 

그래서 mRNA백신은 저 정보의 중간 전달자인 mRNA를 넣어줍니다.

그리고 그 mRNA는 코로나 바이러스의 스파이크 단백질이 어떻게 생겼는지에 대한 정보를 갖고 있습니다.

 

그러면 우리의 세포는 그 mRNA를 읽어서 코로나 바이러스의 스파이크 단백질을 만듭니다.

 

 

우리가 직접 바이러스의 단백질을 만든다고?

 

네 맞습니다.

 

 

그러나 바이러스의 표면 단백질만 있을뿐, 바이러스의 유전체는 없기때문에 바이러스가 우리몸을 공격하지는 않는 것이죠.

이렇게 만들어진 바이러스 표면 단백질은 우리 몸의 면역계를 훈련시키는 역할을 하게 됩니다.

 

이런 원리로 mRNA백신을 맞게되면 우리 몸이 코로나 단백질과 한번 만나본 적이 있는것이 되고, 그래서 진짜 코로나 바이러스가 들어왔을때 싸울 수 있게 되는 것 입니다.

 

 

AAV 백신

AAV 백신도 기본적인 원리는 mRNA백신과 같습니다. 

그러나 넣어주는 것은 mRNA가 아닌 AAV 형태를 넣어주는 것이죠.

 

AAV 의 뜻은 Adeno-associated Virus 입니다.

바이러스 벡터에 백신을 만들고자 하는 단백질의 정보를 끼워 넣습니다.

 

왜 바이러스 벡터를 쓰냐면, 바이러스는 자신의 단백질을 직접 만들지 않고 숙주가 만들게 하는 능력이 있습니다. 

이런 바이러스의 능력을 사용하기 위해서 바이러스 벡터를 쓰는 것이죠.

(LNP 와 정반대의 느낌이죠?)

 

AAV 벡터도 역시 바이러스의 표면 단백질에 대한 정보만 넣어주면, 우리 세포가 그걸 읽어서 항원을 직접 생산하고, 

그 항원에 의해서 우리몸의 면역반응이 활성화됩니다. 

 

 

 

그런데, 바이러스를 예방하기 위해서 바이러스를 이용한다?

 

좀 꺼림칙하게 느껴지실 분들도 있으실 것입니다.

 

맞습니다. 

 

 

바이러스를 사용하는 만큼, 사용한 바이러스 벡터에 문제가 생겨서 감염이 될 것이라고 생각하실 수도 있겠죠.

그래서 그런일이 없게 바이러스를 개조했습니다. 

 

그래서 AAV 의 풀네임이 Adeno-Associated Virus 거든요,

그래서 걱정은 안하셔도 됩니다.

 

참고로 이 군은 대표적으로 많이 사용하는 것이 adeno associated vector 인데요, 

다른 바이러스에서 유래한 벡터를 사용하기도 합니다. 

AAV 이외에도 홍역바이러스 유래 벡터를 사용하기도 하는데, 가장 많이 연구되고 상용화된 것이 AAV 바이러스라서 이 군을 위주로 리뷰해 보도록 하겠습니다. 

 

 

 

신기술을 이용한 백신 목록

 

지금까지 백신의 개념부터 백신의 역사까지 알아보았습니다. 

그럼 이제 신기술을 활용한 백신들에 대해서 하나씩 알아보겠습니다. 

 

앞으로 순서대로 연재하면서, 각 기술의 과학적 기반과 MoA 등을 같이 연구해보겠습니다. 

 

 

VLP 백신

Merck - Gardasil 9(HPV 백신)

https://dueffect.tistory.com/64 

가다실9 (GARDASIL-9) : Human Papillomavirus 9-valent Vaccine, Recombinant

 

GSK - Engerix-b (HBV 백신)

 

GSK - Shingrix (대상포진 백신)

 

 

mRNA 백신

Pfizer - Covid-19 백신

Moderna - Covid-19 백신

 

 

AAV 백신

AstraZeneca - Covid-19 백신

Johnson&Johnson(Jassen) - Covid-19 백신

 

 

 

mRNA 백신 위험성

마지막으로 mRNA 백신이 위험하다! 라는 가능성을 제시한 Nature 지의 논문이 있는데요, 

이 논문도 리뷰해보면서, 진짜로 위험한 것일까?라는 의문에 대해서 같이 답해보는 시간도 갖겠습니다. 

https://dueffect.tistory.com/80

mRNA 백신을 맞으면 엉뚱한 단백질이 생긴다? Nature mRNA 백신 위험성 논문 분석

 

앞으로 약 한 달동안 각 제품들을 과학적으로 리뷰해보도록 하겠습니다.

 

 

 

 

 

신백신 기술에 관심이 생기셨다면, 각 회사의 주식에 투자해 보시는 것 어떠실까요??

 

 

 

 

미국 바이오시장의 신기술 더 알아보기

https://dueffect.tistory.com/78 

미국 바이오시장은 어떤 신기술을 연구할까 - mRNA백신, GLP-1 유사체, CAR-T 세포치료제, ADC