킴리아(Kymriah) : Tisagenlecleucel

킴리아(Kymriah) : Tisagenlecleucel

 

 

안녕하세요 여러분

 

두 시간에 걸쳐 CAR-T 세포에 대해 분석한 뒤, 현재 승인되어있는 CAR-T 세포 치료제들에 대한 간단한 리뷰를 시작하려고 합니다.

 

첫 순서로는 최초의 FDA 승인 CAR-T 세포치료제인 킴리아에 대해 이야기해보려고 합니다. 

 

 

킴리아는 2017년에 FDA 승인을 받고 몇몇 혈액암의 치료에 사용되고 있습니다.

 

킴리아의 개발과 승인은 혁신이라는 평가를 받고 있으며, 지금까지 많은 불치병 환자들에게 희망이 되어주고 있습니다.

 

오늘은 킴리아의 경제적 가치와 작동원리, 그리고 부작용 등에 대해 간단히 알아보는 시간을 갖도록 하겠습니다. 

 

 

 

 

 

킴리아의 경제적 가치

 

킴리아는 스위스의 다국적 제약회사인 노바티스에서 개발한 혈액암 치료제입니다.

 

노바티스는 거의 매년 연 매출 60조원 이상인 거대 제약회사 입니다. 

 

튼튼한 자본력과 기술력이 있다고 생각되는 회사인데, 이 회사에서 바로 최초의 세포치료제인 킴리아를 개발한 것이죠.

 

 

킴리아는 꿈의 약이라는 소문이 자자하죠?

그래서 어마어마한 매출을 올렸을 것 같은데, 그렇지는 않습니다.

 

왜냐하면 킴리아와 같은 CAR-T 는 second line treatment 이기 때문입니다. 

 

즉, 암에 걸렸다는 판정을 받은 뒤, 바로 처방받을 수 있는 약이 아니라는 뜻이죠.

 

 

처음 처방받는 약을 first-line drug 이라고 하는데요, 이 first line 약이 잘 듣지 않거나 (불응성) 또는 암이 완치되는 듯 하다가 다시 재발했을때(재발성) 일 때 사용이 가능한 second-line treatment 약 입니다.

 

왜냐하면 효과도 굉장히 세고 그 만큼 부작용도 꽤 있기 때문입니다.

 

 

 

그래서 생각보다 매출이 어마어마하지는 않습니다. 

 

2022년 노바티스사 항암부문 안에서도 8위에 그친, 508 million dollar 만큼이 팔렸습니다. 

한화로는 약 6600억원 어치가 팔렸습니다.

 

숫자만 보면 대단한 수치임은 맞으나, 다른 블록버스터 드럭들이 10조 원씩 매출을 올리는것에 비하면 저조한 수준입니다.

 

그마저도 2021년 매출인 536 million dollar 에 비해서 거의 5%가 감소한 수치입니다.

 

 

노바티스사는 "수요의 감소로 판매가 감소했다" 라고 설명합니다.

 

아무래도 아주 효과가 좋은 first-line drug 이 아주 빠르게 등장하고 있고, 또 다른 CAR-T 세포 치료제들도 빠르게 발전하고 있기 때문으로 생각됩니다. 

 

 

 

킴리아의 적응증

 

킴리아를 사용할 수 있는 병으로는 Acute lymphoblastic leukemia (ALL), diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL), follicular lymphoma(FL) 가 있습니다.

모두 첫 번째 치료제로써가 아니고 불응성 또는 재발성인것을 판단한 뒤에만 사용하기 때문에, 실제 환자풀에 비해서 Kymriah 를 처방받을 수 있는 환자의 수는 굉장히 적다고 할 수 있습니다. 

 

 

 

 

킴리아의 작용기전

 

킴리아는 일반적인 "약"과는 조금 다른 개념입니다.

 

 

CAR-T 세포치료제 라고 불리는 3세대 신약 중 하나인데요, 한마디로 말하면 우리 몸에 강화된 면역세포를 넣어줘서 암과 싸우게 하는 방식입니다.

 

지금까지의 약이 화합물 or 항체를 넣어주는 것이었다면, 살아있는 세포를 개조해 다시 몸에 넣어준다는 것이 CAR-T 세포치료제의 특징입니다. 

 

CAR-T 는 한마디로 정의하면 CAR이라는 수용체가 달려있는 T 세포입니다. 

 

CAR-T 세포를 만들기 위해선는 T 세포에 CAR를 달아주면 됩니다.

 

 

이게 말로는 간단하지만, 킴리아와 같은 CAR-T 세포는 만드는 방법이 아주 어렵습니다.

환자개인 별로 자신의 T 세포를 채취한 뒤, 이를 유전학적으로 변형시켜서 만들어야 하기때문에 100% 개인맞춤형입니다.

 

그러다보니 가격이 아주 어마무시합니다.

 

 

일단 킴리아의 CAR-T 세포를 만드는 방법을 간단하게 설명드리겠습니다.

 

 

 

킴리아 제조 방법

 

 

킴리아를 만드는 방법은 노바티스사의 홈페이지에 자세히 설명되어 있습니다.

다만 이해하실 수 있게 쉽게 다시 설명드리겠습니다.

 

 

먼저 환자의 혈액을 채취한 뒤, standard leukapheresis procedure 를 통해서 단핵면역세포를 얻어냅니다.

이후 여기서 T cell 만 모읍니다.

 

이후 CAR 라는 키메라 수용체를 발현하기 위해 바이러스 벡터인 lentiviral vector 를 이용해 T 세포를 감염시키면, 

우리의 T 세포는 암을 잘 없앨 수 있게 강화된 상태(CAR 가 발현된 상태)가 됩니다.

 

이후 강화된 T세포, 즉 CAR-T 세포를 CD3/CD28 bead 를 이용해 활성화시키고 분화시켜서 수를 늘립니다. 

 

마지막으로 이 상태로 멸균처리를 해서 환자에게 주입하는 것이죠.

 

과정이 매우 길고 퀄리티 컨트롤이 잘 되어야 하기 때문에 많은 인력이 필요한 치료법이기도 합니다.

 

 

 

이렇게 어렵게 만든만큼 킴리아는 아주 강력한 효과를 보여줍니다.

 

 

 

 

 

킴리아 작용기전

 

킴리아를 맞으면 만들어진 CAR-T 세포가 몸 속을 돌아다니면서 암 세포를 없애게 됩니다.

 

 

어떻게 이 CAR-T 세포는 암세포에 특이적으로 아주 강력한 효과를 보이는 것일까요?

 

그 비결은 바로 CAR에 있습니다. 

 

이 CAR은 이렇게 T 세포를 관통하고 있는 막단백질입니다. 

 

막을 기준으로 외부에 있는 부분은 scFv 라고하는 항체의 한 종류인데요, 

이 항체는 CD19 라고 하는 혈액암 특이적인 표지자에 결합합니다.

 

이후 내부에 있는 도메인들은 각각 4-1BB 와 CD3z의 내부 도메인을 떼 온 것인데요, 

CD3z 는 면역세포 활성의 첫 단계 신호를 주고, 4-1BB는 두 번째 단계 신호를 줍니다

 

 

그래서 외부 도메인에 있는 scFv 가 암세포에 있는 CD19에 붙고나면, 

내부도메인인 CD3z 와 4-1BB 가 활성화 되어 T 세포가 공격성을 지니게 되고, 다른 면역세포들을 활발하게 깨우는 역할을 합니다.

 

그래서 결론적으로는 CD19 를 발현하고 있는 암세포를 죽이게 되는 것이죠.

 

 

매우 특이적이고 매우 강력하다는 것이 킴리아의 특징입니다. 

 

 

 

 

 

 

임상결과를 보면 얼마나 대단한지 감이 오실 거에요.

 

 

킴리아의 효능 

킴리아는 적응증 3개에 대해 모두 아주 효과적임을 보였습니다.

데이터는 모두 KYMRIAH Prescribing Information에서 요약, 발췌했습니다.

 

먼저 ALL 백혈병의 경우 83%가 완치되는 엄청난 효과를 보여주었습니다. 

 

DLBCL의 경우 50%의 환자에서 효과가 있었고(overall response rate), 32%의 환자는 완치가 되었습니다. 

 

FL 백혈병의 경우 86%의 환자에서 효과가 있었고, 68%의 환자는 완전히 치료가 되었습니다.

 

 

100%가 아님에 의아하실수도 있는데, 킴리아는 화합물약, 항체약으로 안되서 골수이식까지 하는 정말로 치료가 안되는, 죽음을 앞두고 있는 환자들에게 하는 치료법입니다.

 

즉 죽음이 코 앞인 사람들을 멀쩡하게 살려내는 치료법이니, 엄청난 것이죠.

 

 

 

 

킴리아의 부작용

 

그렇다면 킴리아는 좋기만 한 약일까요?

 

아니죠. 

 

 

강력한 약은 그 만큼 위험성을 갖고 있습니다.

 

킴리아의 부작용을 한번 보실게요.

 

 

 

킴리아는 CD19를 발현하는 세포를 모조리 죽이는 세포치료제입니다.

이 CD19는 혈액암에 특히 많이 발현하는 표지임은 맞습니다. 

 

그러나 CD19 는 정상세포에도 일부 발현하는데요, 특히 B 세포라는 면역세포에 많이 발현됩니다.

B 세포가 정상적으로 분화하고 작동하는데 기여하는 단백질입니다.

 

그래서 킴리아를 처방받으면 이런 B 세포의 수가 급감하게 됩니다. 

 

 

그래서 외부의 감염에 취약하게 된다는 부작용이 있습니다.

 

 

 

그리고 또 다른 큰 부작용으로는 CRS가 있습니다.

 

Cytokine Release Syndrome 이라고 불리는 병인데요, CAR-T 도 어쨋든 면역세포이기 때문에, 항원(적)을 만나면 적을 죽일 뿐만 아니라, 적을 더 잘 죽일 수 있도록 동료들을 불러모읍니다.

이 때 다른 면역세포들을 불러올때 사용하는 물질이 바로 사이토카인(cytokine)입니다.

 

 

암세포의 수가 많을 수록 CAR-T 세포가 더 빠르게 분화하게 되면서 엄청난 양의 사이토카인을 분비하게 됩니다.

 

그래서 CRS 가 일어나게 되는데, 이는 심각한 부작용을 초래하고 죽음에 이르게 하기도 합니다. 

 

ALL 환자에서 77%, DLBCL 환자에서 74%, 그리고 FL 환자에서 53%의 확률로 CRS가 발생했다고 합니다. 

 

물론 죽음에 이를 만큼 심각한 CRS (grade 3>) 는 20% 내외로 발생했으나, 이는 역시 큰 문제중 하나입니다.

또한 추후 개발된 CAR-T 세포치료제들이 개선해야할 사항임에도 분명합니다.

 

 

 

킴리아의 의의

 

부작용이 심각하고, 사용할 수 있는 환자군이 적고, 비용이 매우 비싸고, 접근성이 떨어진다는 부작용에도 불구하고 저는 킴리아를 아주 높게 평가합니다.

 

첫째는 죽음밖에 남지 않은 사람을 살렸다는 점 때문이고, 

둘째는 완전히 색다른 치료군이 가능하다는 것을 열어주었기 때문입니다.

 

 

킴리아는 살아있는 세포를 넣어서 병을 치료한다는, 먼 미래의 이야기를 현실로 가져와 준 약입니다. 

 

CAR-T 는 단순한 의약품이 아닙니다.

암생물학, 바이러스학, 단백질공학 등등 아주 다양한 분야의 생물학이 합쳐져서 만든 혁신입니다.

 

그래서 이런 기술을 최초로 상용화한 노바티스의 기술과 안목이 정말 매력적이라고 생각합니다. 

 

 

오늘 킴리아 분석글을 읽고 CAR-T 에 관심이 생기셨다면 CAR-T 분석글 정독해 보시는 것 추천합니다.

https://dueffect.tistory.com/85 

바이오제약 신기술 - CAR T 세포 치료제

 

 

 

그리고 노바티스 주식에도 관심 가져보시는 거 어떠실까요?

https://dueffect.tistory.com/71 

노바티스 NOVARTIS : 혁신적 기술, 탄탄한 기반 팔방미인