임브루비카 (Imbruvica) : Ibrutinib

임브루비카 (Imbruvica) : Ibrutinib

 

미국 IRA조치에 의해 약가인하가 결정된약, 임브루비카에 대해서 알아볼게요
다른 약가인하 대상 약물은 여기를 참고해주세요.
 https://dueffect.tistory.com/m/51

미국 인플레이션 방지법(IRA)과 의약품 가격 인하. 어떤 약품들의 가격이 내릴까?

 
임브루비카는 AbbVie 사와 얀센의 약입니다. 
(제가 AbbVie 사의 약은 처음으로 분석하네요)

다양한 혈액암의 치료에 사용되는 경구 투여 약입니다.
2013년에 최초 FDA 승인을 받은 이후 지금까지도 많은 판매를 보이고 있습니다.
2022년 한해에만 7,210,000,000 달러어치가 팔렸습니다. 
 
임브루비카의 경제적 가치를 보면서 앞으로의 약가인하가 임브루비카와 AbbVie 사에 미칠 영향과
임브루비카의 기작을 알아보는 시간을 가지겠습니다. 
 
 

임브루비카의 경제적 가치

 
임브루비카는 다양한 혈액암에 사용되는 약입니다. 
기존 화학요법에 비해서 사망률을 낮추는 약이라서 굉장히 많은 환자들에게 사용되고 있습니다. 
 
 

임브루비카 개발사

임브루비카는 Pharmacyclics LLC 라는 회사에서 개발한 약입니다. 
임상 2상부터는 Johnson&Johnson 사 (Janssen)과 공동개발을 했습니다.
 
이후 이 Pharmacyclics LLC는 AbbVie 에 인수합병되었습니다. 
그래서 현재 미국에서의 판매는 전적으로 AbbVie 사가 맡고, 유럽이나 아시아는 얀센이 판매를 하고 있습니다. 
살짝 이해관계가 복잡하죠?
 
AbbVie는 임브루비카로 1.1billion dollar를 벌고있고, 얀센은 3.78 billion 을 벌었네요.

임브루비카의 매출 하락 요인

그런데 임브루비카는 2022년에 총 판매량이 좀 줄었습니다. 
많은 예측들을 보면 앞으로도 조금씩 하락이 예상된다고 하네요.
 
왜냐면 임브루비카는 너무 강력한 약이라 부작용도 세거든요.
(원리는 아래에서 더 자세히 설명하겠습니다)
이런 부작용을 개선할 수 있는 새로운 약도 허용되고, 또 임브루카보다 효용이 더 좋은 약들이 개발되었기 때문입니다.
승인된지 10년인데 벌써 뒷방 늙은이 신세가 되는중이네요..

임브루비카의 대체제 또는 더 나은 약은 굉장히 많습니다.
먼저 최근에 brukinsa 라는 약이 혈액암 중 MZL에 대해 긴급승인을 받았습니다. 브루킨자는 MCL에 대해서도 승인을 받았구요.

Calquence라는 약도 있는데, 2017년 FDA 승인을 받은 MCL 이라는 혈액암 치료제입니다.
MCL은 임브루비카의 중요한 적응증 중 하나라 타격요인중 하나입니다.

또한 Jayprica라는 약도 있는데, 비가역적 저해제라 좀더 안전한 치료제입니다. 딱 올해 1월에 FDA 승인을 받았습니다.

그럼에도 불구하고 어느정도의 독자적인 지위가 있습니다.
임브루비카는 2036년까지 특허도 보장되어있어서 그 전까지는 복제약에서도 보호받을 수 있었습니다.

그러나 이번 IRA 조치에 의해 매출에 타격이 좀 가겠죠?
실질적인 약가 인하가 시작되는 2026년까지는 좀 남았지만, 긍정적이진 않아보입니다.

 AbbVie 사의 항암부문 매출 1위가 임브루카인데, 이는 적지 않은 타격이 될 것 같습니다.
 
 
 
 

임브루비카의 작용기전

 
임브루비카는 혈액암 치료제입니다.
임브루비카의 주 성분은 이브루티닙 Ibrutinib 입니다.

이브루티닙은 이렇게 생긴 화합물약입니다.
이 작은 화합물이 어떻게 혈액암을 저해하는지 알아볼게요.
 
많은 혈액암들은 림프구들이 과하게 많이 분열했을때 생깁니다. 
 
우리 몸은 적의 침입이 있을때 그 적과 싸우기 적합한 림프구를 분화시킵니다.
그래서 적이 없다면 림프구들의 분화가 억제되어야 하죠.
 
그런데 혈액암에 걸리게 되면 필요없는 림프구들이 마구 자라납니다. 
림프구들이 분화를 하기 위해서는 세포 외부에서 증식 신호가 들어와야합니다.
증식신호를 받아서 세포 내로 전달이 이루어지면 
세포가 마구 분열하게 되는 것이죠.
 
이렇게 증식신호를 세포 내부로 전달해주는 중요인자중 하나가 BTK 입니다. 
Bruton's tyrosine kinase 라는 단백질입니다.

이름에 kinase 가 들어가있죠?
 
kinase는 인산기 (phosphate)를 단백질에 붙여주는 역할을 합니다.
즉 BTK 는 신호전달 경로에 있는 다른 단백질에 인산기를 달아서 활성화 상태로 바꾸어줍니다.
그렇게 되면 경로 상의 많은 단백질들이 활성화되고, 
최종적으로는 분화를 결정짓는 유전자들이 활성화되어 세포가 증식하게 되는것이죠.
 
위키에서 가져온 BTK signaling map 입니다. 

보시면 BTK 에 의해 활성화되는 화살표들을 따라가면
NF-kB 같은 전사인자들이 보입니다. 
 
그래서 'BTK 의 작용을 막아서 세포분열 신호를 억제하자' 라는 원리를 통해 임브루비카가 혈액암을 치료하는 것입니다.
 
 
BTK 는 이렇게 생긱 단백질입니다. 
 

 
잘 보면 그림 위에 파란색 선이 보이죠?
저게 세포의 표면입니다(세포막)
 
BTK 는 세포막에 박혀있는 단백질은 아니지만, 
세포 막 속 특수한 지질(PIP3)과의 상호작용을 통해 막에 저렇게 붙어있습니다. 
 
BTK를 포함한 tyrosine kinase 들은 타겟을 인식하고 타겟에 인산기를 붙여주는 역할을 할 수 있는 모양을 띄고 있습니다. 
이 중 인산기를 붙여주는데 중요한 active site 에 inbrutinib 이 붙어서 아예 일을 못하게 합니다. 
 
특히 ibrutinib 은 BTK 의 cystein 과 아예 covalent bond 를 형성합니다.
잠깐 붙었다가 다시 떨어지는게 아니라 아예 imbrutinib 이 한번이라도 붙은 BTK 는 완전히 기능을 상실하는 것이죠.
이런 것을 비가역적 저해제 라고 합니다.
 
즉 imbrutinib 은 BTK 를 비가역적으로 변형시켜서 일을 못하게 만들고, 그래서 BTK 에 의해 활성화되어야 하는 세포분화 신호전달이 아예 저해되어서 림프구의 분화가 억제된다.

이 작용을 통해 혈액암이 저해된다. 
 
라고 이해해 주시면 됩니다.
 

임브루비카의 부작용

지금까지 이해하시면서 읽으셨다면 이런 생각을 해볼 수 있습니다. 
면역세포 분화를 결정하는 BTK 를 비가역적으로 완전히 파괴시킨다고..?
그럼 만약에 갑자기 면역세포가 필요해지면 어떡해...??
 
맞습니다. 
 
물론 B 림프구 분화 신호전달에 BTK 만이 중간전달자인건 아닙니다. 
우리의 세포 신호전달은 수 많은 cross-talk 이 있어서 어느정도는 보완이 됩니다. 
 
그러나 아예 BTK 가 없는것은 면역력의 측면에서는 손해입니다
 
그래서 임브루비카는 부작용이 좀 있는 편입니다.
10% 이상의 환자들이 상기도 감염, 폐렴, 피부염 등 간단한 면역작용들이 잘 이뤄지지 않는 부작용이 있습니다. 
그리고 1-10% 사이의 환자들이 요로감염, 피부선종 등이 발생하기도 하구요, 전체적으로 백혈구 수도 줄어든다는 부작용이 있습니다. 
 
그럼에도 불구하고 임브루비카는 'WHO 에서 선정한 대체불가능한 약물' 입니다.

임브루비카 정리

임브루비카는 혈액암 치료에 사용되는 화합물 약입니다.

현재는 AbbVie 사와 Janssen에 의해 판매되고 있으며, 2036년까지 특허권이 보장되었지만 최근 IRA 조치에 의해 26년부터 약가 인하가 결정되었습니다.

미국에서 판매를 하는 AbbVie 사에 악재라고 볼 수 있겠네요.
BTK 라는 세포증식 신호전달 단백질을 비가역적으로 변형시켜 과도한 림프구 증식을 억제하는 방식으로 혈액암을 치료합니다.
강력한 만큼 부작용도 크기때문에 최신 혈액암 약들의 대두는 임브루비카를 위협하고 있기도 합니다.

어떠신가요?
AbbVie 사 주식 구매하는게 좋을까요 관망하는게 좋을까요?