졸겐스마 (Zolgensma) : Onasemnogene abeparvovec

졸겐스마 (Zolgensma) : 
Onasemnogene abeparvovec

 
 
 
안녕하세요
전세계 블록버스터드럭을 과학의 눈으로 분석하는 이오형입니다.
 
 
 

 
오늘은 완전히 새로운 신약, 졸겐스마에 대해 이야기해보려고 합니다.
 
척수성 근위축증(spinal muscular atrophy) 라고 불리는 신경계질환을 치료하는 약이고, 유전자를 고치는 유전자치료법을 이용한 약입니다.
 
 
대형제약사 중에 유전자 치료를 가장 잘하는 곳, 바로 노바티스죠?
최초의 CAR T 킴리아를 만든 회사이기도 합니다.

졸겐스마 역시 노바티스사 소유의 약입니다. 
대형제약사인 노바티스에서도 매출 13위에 오를만큼 경제적으로도 성공한 약이 졸겐스마입니다.
 
 
 
어떻게 어렵고 비싼 유전자치료가 이렇게 경제적으로 성공했을까요?
곧 유전자치료에 대한 자세한 분석도 진행할테니 기대해주세요.
 
 
오늘은 졸겐스마의 작용기전이 어떻게 되는지를 과학적으로 분석한 뒤,  졸겐스마의 경제적 가치, 사회적 의의에 대해 이야기해보려고 합니다.
 
 
 

척수성 근위축증

 
먼저 졸겐스마의 적응증인 척수성 근위축증에 대해 생각해보겠습니다. 
 
척수성 // 근위축증 이라는 이름을 분해해서 생각해보면,
척수에 어떤 문제가 생겨서 근육이 위축되는 병이라는 뜻입니다.
 

 
 
근육을 원하는대로 움직일 수 없게되고, 
근육의 부피도 점점 줄어들면서 몸을 움직이기 어려워집니다.
 
그리고 단순히 골격근(우리가 생각대로 움직일 수 있는 근육) 뿐만 아니라 내장근(장기를 움직이는 근육)도 손상을 입게 됩니다.
그러면 소화, 호흡 등의 필수적인 기능도 수행하기 어려워지면서, 죽음에 이르게 됩니다.
 
 
단순히 못움직이는것이 아니라 사망에 이르는 심각한 병입니다.
 
 
 
 
 

척수와 근육은 무슨상관일까요?

 
척수는 척추뼈 안에 들어있는 신경다발을 이야기합니다.
 
척수의 기능은 몸에서 느낀 감각을 뇌로 전달하고,
뇌에서 내린 명령을 몸의 각 부분으로 전달하는 역할을 합니다.
 
 
즉 신호를 in-out 으로 잘 전달해주는 기관입니다.
 

 
 
척수는 자극을 가지고 들어온 감각신경을 뒤쪽(후근)에서 모으고,
명령을 내보내야하는 운동신경을 앞쪽(전근)에 두었습니다.
 
이 내용은 중3 과학에 나오는 내용이니 다들 한 번 쯤 들어보셨을거에요.
 
 
그러면 척수성 근위축증은 척수의 전근에 문제가 생겨 근육에도 이상이 생겼겠구나 하는 추론이 가능해집니다. 
 
 
이 병은 대부분 유전성질환입니다.
 
내 유전자 중 일부에 문제가 생겨서 생긴 병이라는 것입니다.
그러니까 태어날 때 부터 이 병을 갖고 태어나는 것이죠.
 
척수성 근위축증은 어떤 유전자에 문제가 있는지에 따라 여러 개의 하위분류가 있는데, 
대부분의 척수성 근위축증 환자들은 SMN1 이라는 유전자에 문제가 있습니다. 
 
그리고 오늘 볼 졸겐스마는 이 SMN1 이상에 의해 생긴 척수성 근위축증을 치료하는 약입니다.
 
 
그러면 이제 SMN1 이라는 유전자가 어떤 역할을 하길래, 이 유전자에 문제가 생기면 "전근의 운동뉴런"만 영향을 받는것일까요?
 
 

SMN1과 운동뉴런

 
여기서부터는 아주 과학적인 이야기이니 패스하셔도 됨을 미리 알려드립니다.
 
정상 SMN1 유전자는 SMN 이라는 단백질을 만듭니다.
(참고로 SMN 의 뜻은 Survival of Motor Neuron 입니다. 상당히 직관적..ㅋㅋ)
 
이 SMN 단백질은 snRNP 라는 물질을 만드는데 중요한 역할을 합니다.
또한 alternative splicing 이라고 하는 단백질 발현과정에도 중요한 역할을 합니다.
 
이 두 과정은 아주 basic 하게 꼭 필요한 기능이기때문에
우리 몸의 대부분의 세포는 이 SMN 단백질을 필요로 합니다.
 
이런 필수적인 SMN 단백질의 서열에 문제가 생기면 비정상 SMN 단백질이 생기게되고,
이렇게 변형된 SMN 단백질이 기존의 기능을 수행하지 못하게 되면서 병이 발생합니다.
 
 
참고로 이 유전병은 열성유전병입니다.
보인자의 경우 병증을 나타내지 않으니, 정상 SMN이 있기만 한다면 (그 수가 적더라도)병증을 나타내지 않는 다는 것을 알 수 있습니다. 
즉 비정상 SMN 이 기존 기능을 해치는 방향으로는 작용하지 않는 다는 뜻입니다.
 

 
그럼 대체 왜 SMN 단백질의 이상은 다른 세포들은 크게 괴롭히지 않는데, 운동뉴런만을 특정하게 죽게 만들어 척수성 근위축증이라는 병이 생기게 하는걸까요?
 
 
여기에는 몇 가지 가설이 있습니다.
 
1) 운동뉴런은 다른 세포들에 비해 SMN 이 많이 필요하다
2) SMN 부족에 의해 생기는 splicing 이상이 특히나 운동뉴런을 많이 공격한다.
3) SMN 이 운동뉴런에서 수행하는 특별한 기능이 더 있다.
 
이정도가 있습니다.
 
 
이 SMN 은 보통은 발생과정 (배아가 태아가 되어 태어나기까지) 에 중요하게 기여하고, 그 뒤에는 발현량이 줄어들어있는데, 운동뉴런에서는 이 SMN 이 이상을 일으킨다는 것입니다.
 
 
 
이렇게 되면 운동뉴런이 자신의 역할을 수행하지 못하게 됩니다.
 
운동뉴런의 역할이 뭐죠?
 
 

뇌에서 온 명령을 근육으로 전달하는 것입니다. 
 
 
그런데 운동뉴런이 죽게되면 근육으로 명령이 잘 가지 않게 되겠죠?
 
그래서 일차적으로 근육이 원하는대로 안움직이게 됩니다.
 
 
 
그리고 근육의 성장관점으로도 한번 볼게요.
 
우리가 운동을 하면 그 부위의 근육이 커집니다.
이는 근육이 지속적으로 운동명령을 받으면 그 부분의 질량을 키워 운동수행능력을 스스로 늘린다는 뜻이죠.
 
 
그런데, 근육에게 명령을 주는 운동뉴런이 죽으면 근육은 아무런 명령도 못 듣겠죠?
 
그래서 스스로 부피를 줄이게 됩니다.
그래서 근위축이 일어나게 되고, 그러면 다른 뉴런에 의해 들어온 명령도 수행하지 못하게되고... 등등의 악순환이 일어납니다.
 
 
 
근위축증은 주로 말단부에 있는 근육부터 감소하기 시작합니다.
 
내장근, 호흡근 등의 불수의근들은 일단은 지속적으로 명령을 받을 수 밖에 없으니 처음에는 감소가 덜하지만, 
병이 점점 진행될수록 척수에 있는 핵심 운동뉴런에 문제가 생기고, 핵심적인 근육을 움직이는 신경들이 죽게 되면서 불수의근들도 질량이 줄게되고 결국에는 환자가 사망에 이르는 것입니다.
 
 
이런 원리로 SMN1 유전자에 이상이 생긴 사람들이 척수성 근위축증에 걸리는 것입니다.
 
 
 
 

척수성 근위축증의 치료

 

그렇다면 SMN1 유전자를 정상으로 되돌리면 치료가 되겠죠?

맞습니다. 

 
그래서 졸겐스마가 출시된것입니다.
 
 
그런데, 유전자를 정상으로 돌린다는 것은 아주 어려운일입니다.
 
우리몸에는 약 50조개의 세포가 있고, 유전자를 바꾸려면 50조개 세포 안에 각각 들어가서 문제가 생긴 유전자를 찾아서 바꿔야합니다.
 
 
지금은 기술의 발전으로 유전자 치료가 가능하지만 과거에는 어떻게 치료했을까요?
 
 

척수성 근위축증 치료의 역사

 
 
과거에는 SMN1 이상을 직접적으로 바꾸지 않고 간접적인 치료를 했습니다.
 
아까 근육이 명령을 안받으면 점점 줄어든다고 했었죠?
그래서 근육에 강제적으로 전기자극을 줘서 움직이게 하는 치료법을 이용하기도 했습니다. 
 
 
 
 
그리고 2010년대에 들어서 병의 발생기전 연구가 이루어지고 나서는 화합물 약을 이용해 병증을 완화시킬 수 있는 약인 Evrysdi와 Spinraza 라는 약이 개발되었습니다. 
 
이 약들은 SMN1 의 역할을 대신해줄 수 있는 SMN2 라는 유전자를 활성화시켜서 정상 SMN 이 많이 생성되게 해주는 약입니다. 
 
 
어쨋든 간접치료와 화합물약들은 이 병을 완치하지는 못합니다.
진행을 늦춰줄 뿐이었습니다.
 
즉 척수성 근위축증에는 완치개념이 없었습니다. 
 
 
그러나 2019년 졸겐스마가 정식으로 출시되었고, 졸겐스마 덕분에 척수성 근위축증 환자들은 완치라는 희망을 가지게 되었습니다. 
 
 
 
그럼 졸겐스마가 어떻게 SMN1 유전자를 고치는지 보도록 하겠습니다. 
 
 
 
 

졸겐스마의 작용기전

 
척수성 근위축증의 원인은 고장난 SMN1 유전자입니다.
그럼 이 유전자를 정상 SMN1 으로 바꿔주면 되겠죠?

졸겐스마는 고장 SMN1을 정상 SMN1으로 돌려주는 건 아닙니다.
대신 정상 SMN1 서열을 삽입해 정상 SMN 단백질도 생성될 수 있게 하는 것이죠.
 
위에서 척수성 근위축증은 열성 유전병으로, 보인자는 정상인과 같이 건강하다고 했었죠?

그러니 이 병을 앓는 사람들이 비정상 SMN1 유전자를 갖고 있다고 해도, 정상 SMN1 을 추가로 유전체에 넣어주면 정상인과 같이 치료가 된다는 것을 생각할 수 있습니다.
 
 

 
졸겐스마의 유효성분의 풀네임은 Onasemnogene abeparvovec 입니다.
유전자치료제이기때문에 아주 이름이 복잡합니다.
 
이 이름을 두 파트로 구분해서 앞 부분은 어떤 유전자를 이용하는지, 
뒷 파트는 어떻게 유전자를 전달하는지에 대한 정보가 들어있습니다.
 
 
앞부분인 Onasemnogene 은 Ona - semn - o - gene 으로 구분할 수 있습니다.
 
Ona 는 식별자이고,
semn 은 SMN 유전자를 갖고 있다는 뜻이며
o는 그냥 모음을 넣어준것이고
gene 은 유전자를 넣어주었다,
 
라는 뜻입니다.
 
 
즉 SMN 유전자를 넣어준다는 기작이 설명되어있죠.
 
 
 
뒷부분인 abeparvovec 은 벡터정보가 담겨있습니다.
 
abe-parvo-vec 으로 나눌 수 있죠.
abe는 이름이고
parvo 는 AAV 에서 유래한 벡터를 썼다는 뜻이며
vec 는 non-replicatin 한 벡터종을 이용했다는 것입니다.
 
즉 AAV 유래 벡터인데, 체내에서 복제를 더 진행하지 않는 것을 사용했습니다.
 
 

 
 
정리하자면 졸겐스마, Onasemnogene abeparvovec 는 SMN 유전자를 비복제성 AAV 벡터에 넣어서 전달하는 유전자치료하는 것을 알 수 있습니다. 
 
 
이와 같은 치료법을 recombinant AAV9-based gene therapy 라고도 합니다.
 
 
AAV 라는 것은 아데노바이러스의 벡터를 의미합니다.
바이러스는 복제하기 위해서 자신의 유전체를 숙주에게 끼워넣어서 복제가 됩니다.
 
이때 유전체를 끼워넣는 능력 만을 이용하기 위해서 바이러스 유래 벡터를 사용하는 것이죠.
 
이때 벡터 자체가 원하지 않게 복제되는 것을 막기위해 복제가 될 수 없게 바꾼 벡터를 사용했습니다.
또한 바이러스의 유전자를 잘라내고 그 서열사이에 정상 SMN 유전자를 넣어서 이를 이용합니다.
 
 
이후에 이 바이러스가 우리몸의 세포를 감염시키게되면, 바이러스에 삽입되어있던 정상 SMN 유전자가 인체세포에 끼어들게되고, 그러면 정상 SMN 단백질이 생성되면서 운동뉴런들이 더이상 죽지 않게됩니다!
 
 
 
 

졸겐스마의 의의와 한계

 
졸겐스마는 3번째로 허용된 유전자 치료제입니다.
CAR-T 세포치료제도 넓게 본다면 유전자치료긴하지만, 환자의 몸 속에서 유전자 치료를 하는 좁은의미의 유전자치료제로써는 3번째입니다.
 
그 중에서도 가장 경제적으로 성과를 이룬 약입니다. 
거대 제약회사인 노바티스사에서도 13위의 매출을 올렸습니다.
 
2023년 매출액은 1,214 m$, 한화로는 약 1.5조원치가 팔린 약입니다.
 
 
유전자치료라는 도전적인 기법을 사용해 경제적인 성과까지 이룬 약입니다.
 
 
 
 
그렇지만 졸겐스마도 한계점이 있습니다.
과학적인 한계점은 다음번 유전자치료 특집에 좀 더 다룰테니 오늘은 제외하고, 치료와 경제적 관점으로만 볼게요.
 
 
 

먼저 졸겐스마는 어른에게는 큰 효과가 없습니다.
아이들에게만 효과가 있습니다.
 
왜냐하면 이미 성장해버린 어른들은 그 시간동안 정상 SMN 단백질이 부족해 이미 많은 수의 운동뉴런이 죽었거든요.
 
그래서 졸겐스마는 어린아이들이 주로 맞는 약입니다. 
이미 척수성 근위축증으로 고통받는 어른들은 운동뉴런이 상당히 유실되어있고, 이 경우 새로 운동뉴런을 발생시키거나, 죽은걸 살리거나 할 수는 없습니다.
 
 
 
또한 가격이 너무너무 비싼 약입니다. 
drugs dot com 에서 내린 통계에서 6번째로 비싼 약입니다. 
 
한번 투여할때 2.1m$, 한화로 약 27억입니다.
말도 안되는 가격입니다.
 
척수성 근위축증은 이 약을 안 맞으면 죽어갈테니 안맞을수도 없고... 참 어려운 문제입니다.
 
 
 

그래서 노바티스사는 27억을 일시불로 내는게 아니고 얼리 억세스 프로그램을 통해서 분할납을 허용해주긴하는데...
태어나자말자 27억의 빚을 지게 되는 아이의 인생에 대해서도 생각을 좀 해봐야하죠.
 
이런게 졸겐스마의 문제입니다.
 
그래도 다행인건 한번만 맞으면 된다는점 정도? 
 
 
 
이렇게 졸겐스마의 명과 암에 대해서도 간단히 다루어 봤습니다.
 
 
 

졸겐스마 정리

 
노바티스사에서 출시한 척수성 근위축증 치료제.
유전자 치료를 통해 아이들에게서 병증이 나타나지 않게 돕는 역할을 함.
1번만 맞으면 되나, 약 27억원의 비용이 듬.
2023년 연매출 약 1.5조원
 
유전자치료제를 통해 건강과 경제적 성공이라는 두마리 토끼를 다 잡은 신약.
 
이상으로 졸겐스마에 대한 정리를 마칩니다.
 
 
졸겐스마 분석을 읽고 노바티스사에 관심이 생기신 분은 노바티스사 분석도 읽어보시는거 추천드립니다!
 
 
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