타그리소(Tagrisso) : Osimertinib

타그리소(Tagrisso) : Osimertinib

 

 

 

안녕하세요 여러분

과학으로 제약시장을 분석하는 이오형입니다. 

 

오늘은 아스트라제네카에 대한 이야기로 시작을 해 볼까 합니다.

 

아스트라제네카는 몇 년 전 covid-19 때 이름을 알리기 시작한 회사이죠?

사실 원래 바이오업계에서는 꽤 잘나가는 회사였는데, 이렇게 일반 투자자분들의 폭발적인 관심이 쏠리기 시작한 시점은 그때라고 생각됩니다. 

 

 

 

하지만 다들 아시다시피 코로나 백신은 한철 장사입니다.

 

한철 장사가 끝난 뒤, 아스트라제네카의 포트폴리오는 어떻게 변화했을까요?
아스트라제네카는 어디서 매출을 올릴까요?


이 물음에 답하기 위한 첫번째 스텝으로 오늘의 약, 타그리소 분석을 시작합니다.

 

 

타그리소의 경제적 가치, 작용기전을 알아본 뒤,

아스트라제네카의 가치도 같이 생각해보도록 하겠습니다.

 

 

타그리소의 경제적 가치

 

타그리소는 아스트라제네카 2023년 매출 2위를 담당하는 약입니다. 

 

 

작년에는 1위였는데, 파륵시가가 급 성장해서 살짝 밀려났네요.

 

그래도 타그리소의 1년 매출은 5,799m$, 한화로 약 7.5조원입니다.

 

 

2023년 아스트라제네카의 총 매출은 43,789m$ 입니다. 

한화로는 약 57조원정도 되네요.

 

이 중 약 13%의 매출이 타그리소에서 나오는 것입니다. 

 

 

 

타그리소는 폐암 치료제입니다.

폐암 중 NSCLC 라는 종류가 있는데, 이 암에 걸린사람들 중에 EGFR이라는 단백질에 특별한 돌연변이가 생긴 암종에만 효과가 있는 약입니다. 

 

굉장히 지엽적인 약이죠?

 

그럼에도 불구하고 굉장히 환자의 수가 많아서 판매액이 높습니다.

 

타그리소가 이런 지엽적인 암을 어떻게 치료하는지 한번 보겠습니다. 

 

 

폐암과 NSCLC

폐암 중에서 가장 발병이 많이 되는 병 중 하나가 NSCLC 라고 부르는 암입니다. 

 

비소세포폐암 이라고도 불리는데, 독극물 '비소' 가 아니고 non-small 을 한국어로 직역하다보니 비소세포폐암이 된 것입니다. 

 

 

이 NSCLC의 가장 주요한 원인은 흡연입니다.

 

그러다보니 NSCLC 환자가 매우 많고, 그래서 치료약도 아주 많이 개발되어있습니다. 

 

 

 

NSCLC 도 일종의 암이다 보니 조직이 과하게 성장하는 것이 병의 원인입니다. 

 

그래서 항암제들은 암의 성장을 막는 방향으로 작용을 합니다.

 

 

 

 

 

암세포가 성장(분열)하기 위해서는 외부에서 성장하라는 명령이 들어와야합니다.

 

이 성장명령을 받아들이는 수용체가 EGFR 이라는 단백질입니다.

 

암의 경우 EGFR 의 발현량이 너무 많거나, 돌연변이가 있거나 하는 이유로 외부에서 오는 성장신호가 없을 때 에도 분열을 하게 됩니다. 

 

그래서 비정상적인 성장양상을 보이는 것이죠. 

 

 

 

 

암과 EGFR

 

원래 EGFR 은 EGF 라는 성장신호가 들어오면 이 신호에 의해서 이량체화가 됩니다.

혼자다니다가 둘씩 붙게 된다는 뜻 입니다.

영어로는 dimerization 입니다

 

 

이렇게 dimerization 이 되면 EGFR 이 활성화되어서 세포 내로 성장하라는 명령을 전달합니다.

 

 

 

그런데, 세포막에 있는 EGFR 의 수가 너무 많아지면, 서로 너무 가까워지게 되겠죠?

 

그러면 EGF신호가 없어도 EGFR이 dimerization이 되기도 합니다.

 

 

 

또한 EGFR 에 돌연변이가 생기면 dimerization 이 안되었는데, 세포 내로 명령이 전달되버리는 경우가 발생합니다.

 

 

그래서 EGFR 의 수가 많을때는 dimerization 이 자동으로 되는걸 막기 위해 항체약을 쓰는 경우가 많고, 

돌연변이가 있는 경우, 세포 내 명령 전달을 끊는 약을 많이 쓰게 되는 것이죠.

 

이건 전체적인 경향이 그렇다는 것이지, 100%는 아닙니다.

실제 치료는 전담하는 임상의가 상황에 따라 판단하게 됩니다.

 

 

 

오늘의 약인 타그리소는 두 번째경우, 즉 EGFR 에 돌연변이가 생겼을 때 사용하는 약 입니다.

 

 

NSCLC 와 돌연변이

 

NSCLC의 가장 큰 원인은 흡연입니다.

 

 

흡연과 같은 환경자극은 염증을 일으키고 DNA 복제과정을 방해합니다

그러다보니 DNA상에 다양한 돌연변이가 생깁니다.

 

 

 

폐세포의 EGFR에 돌연변이가 생기면 폐암이 되는 것이죠.

 

EGFR는 약 11000개의 아미노산으로 이루어져있으니, 이론상 1100개에 모두 돌연변이가 생길 확률이 있습니다. 

 

 

 

그런데 모든 돌연변이가 암이 되게 하는 것은 아니고 몇몇 residue 의 돌연변이가 암을 만들어냅니다.

 

EGFR은 막단백질이다보니 세포 외부 도메인과 세포 내부 도메인으로 나뉘는데, 

세포 내부 도메인이 주로 세포 내 신호전달에 관여하다보니 이 부분에 돌연변이가 생기면 암이 될 확률이 높습니다.

 

 

이 돌연변이별로 효과가 좋은 여러 약들이 개발되어있습니다. 

 

아스트라제네카에서 개발한 이레사(gefitini), 제넨텍&로슈의 타세바(Erlotinib), BI 사의 길로트리프(afatinib) 등이 있습니다.

gefitinib : kinase domain

erlotinib : del19 or L858R

afatinib : exon18 or del19

osimertinib : T790M

 

 

 

이 약을 쓰면 암이 치료되겠죠?

그런데 암이 무서운게 뭐냐면, A라는 돌연변이를 처리해주는 약을 처리해주면 B 라는 새로운 돌연변이가 생긴다는 점입니다.

 

 

보통 새로운 돌연변이는 790번째 Thereonin 이 Methionin 이라는 아미노산으로 변하는 돌연변이(T790M)입니다.

 

그리고 이 경우를 치료하는 약이 오늘의 주인공, 타그리소입니다. 

 

 

 

 

타그리소의 작용기전

 

타그리소는 EGFR 의 T790M 돌연변이에 의한 암을 치료하는 약입니다. 

 

이것말고도 T790M/L858R, L858R, T790M/exon 19 deletion, exon 19 deletion 이라는 돌연변이에 의한 비소세포폐암에도 효과가 있습니다. 

 

 

 

일단 대표적인 T790M 에 대해서 생각을 해볼게요

 

이게 EGFR 의 모식도인데, 790번째 아미노산을 찾아볼게요.

 

790번은 706번과 979 사이겠죠?

이 부분은 tyrosine kinase domain 이라고 되어있네요.

 

 

EGFR 에 의한 신호전달이 시작되는 부분입니다. 

 

이 부분에 타그리소가 붙어버리면, 그 후의 신호전달이 이루어지지 않게됩니다.

 

타그리소의 유효성분인 osimertinib 과 EGFR 의 결합구조는 이미 나와있습니다.

PDB : 7JXM

 

초록색, 보라색이 각각 EGFR 의 tyrosine kinase domain 입니다.

 

아까 EGFR 은 활성화가 되기 위해 이량체상태라고 말씀드렸죠?
그래서 두 개가 같이 있습니다.

 

그리고 그림에 잘 보시면 각 단백질 중간쯤에 화학물질이 하나 박혀있는게 보이실겁니다.

 

 

그게 바로 타그리소입니다. 

 

 

참고로 타그리소는 문제가 없는 정상 EGFR 에는 잘 붙지 않고,

돌연변이가 생긴 EGFR 에 훨씬 더 강하게 결합함으로써 암에 선별성을 보입니다.

 

물론 정상 EGFR 에도 일부 붙어서 부작용을 나타내기도 합니다.

 

 

그래서 타그리소의 작용기전을 정리하면

돌연변이가 생긴 EGFR에 강하게 달라붙어서 EGFR 에 의한 암의 성장을 저해한다

라고 생각해주시면 됩니다. 

 

 

 

타그리소와 아스트라제네카

 

그럼 아스트라제네카가 코로나 백신 전후에 어떤 포트폴리오를 갖고 있는지 한번 보겠습니다.

 

놀랍게도 코로나 전, 코로나 중, 코로나 이후에 아스트라제네카의 포트폴리오는 크게 변화하지 않았습니다.

 

 

2021년 2022년 두 해는 코로나의 수혜를 가장 많이 입은 해 입니다.

그러나 두 해 모두 코로나백신의 수입이 1위를 할 정도로 크지 않았습니다.

 

 

아스트라제네카사의 코로나 관련 상품으로는 백신인 Vaxzevria와 코로나치료제 Evushield 이렇게 두 개가 있었습니다.

 

 

이부실드는 2022년에만 본격적으로 판매되었는데, 매출이 2.1 billion dollar 로 한화 2.7조원정도였습니다.

 

박스제브리아는 각각 3.9 billion, 1.79 billion 달러어치가 팔렸습니다. 

한화로 하면 각각 5조원, 2.3조원의 매우 큰 매출이긴 하지만 매출 1위도 아니었기때문에 박스제브리아의 판매가 급감한 2023년이 되어서도 전체 매출의 감소는 없었습니다.

 

 

 

 

 

오히려 아스트라제네카는 뛰어난 약들을 더 잘 마케팅하게 되고 다양한 임상에 성공하면서 매출이 늘어났습니다. 

 

실제로 2021년 코로나백신이 최고로 많이 팔린해의 아스트라제네카 총 매출은 약 36 billion dollar이고

코로나 백신 매출이 급격히 감소한 2023년의 총 매출은 45.8 billion dollar로 오히려 상승했습니다.

 

 

화이자와는 정 반대되는 흐름이죠?

이는 다른 약들의 선전덕분입니다. 

 

 

 

대부분 아스트라제네카사 약품은 매년 10%가까운 매출 성장을 보였습니다.

 

이는 아마 코로나백신으로 인한 브랜드 가치 상승도 영향을 주었을 것이고, 

코로나때 벌어들인 돈으로 다양한 임상 진행에 필요한 돈도 마련할 수 있었기 때문으로 생각됩니다.

 

즉 아스트라제네카는 원래 화합물약을 통한 항암치료를 잘 하는 회사였는데, 

기존 일에 전혀 방해되지 않고, 영리하게 기술을 잘 활용한 것으로 보입니다.

 

 

아스트라제네카는 시류도 잘 따라가고 기초도 탄탄한 회사로 보입니다. 

 

저번 아스트라제네카 분석에서 얘기했듯 1,2세대 약에 대한 기술이 탄탄하다보니 기회가 있을때 다양한 변주를 주면서 선전하는 듯 합니다. 

 

매력적인 회사임이 틀림없습니다.

 

미국회사들이 권력을 잡은 바이오파마계에서 영국회사의 활약이 기대됩니다.

 

 

아스트라제네카 분석이 궁금하신 분들은 지난 기업분석편을 참고해주세요.

 

https://dueffect.tistory.com/72

아스트라제네카 AstraZeneca : 야망넘치는 영국 제약회사