옵디보(Opdivo) : Nivolumab

옵디보(Opdivo) : Nivolumab

 

2028년 미래 제약시장을 이끌 약 10선 연재를 계속 이어나가고 있습니다.

 

오늘 분석해볼 약은 옵디보 Opdivo 라는 약입니다.

 

2014년 12월 최초 FDA 에 승인받은 뒤로 아주 다양한 고형암들에 효과를 보이는 강력한 항암제입니다.

 

면역관문인 PD-1 을 타겟팅하는 굉장히 매력적인 작용기전을 갖고 있는 약으로, 

BMS 사의 미래를 책임진다고 봐도 무방한 약입니다.

2022년 매출이 10.7조원 이거든요..

 

 

옵디보는 단일용법보다는 Yervoy 라는 다른 약과의 병용요법이 굉장히 강력해서

옵디보  + 예르보이 병용요법에 대해서도 한번 다뤄보려고 합니다.

 

 

 

 

옵디보의 경제적 가치

 

옵디보는 Bristol-Myers-Squibb 사의 항체신약입니다.

 

이름이 상당히 길죠? 

이건 이 회사의 긴 M&A 역사 떄문인데, 자세한건 곧 있을 BMS 사 포스팅에서 다루겠습니다.

 

 

옵디보는 2014년 12월에 FDA 에 최초 승인을 받았습니다. 

Advanced Melanoma 라고 하는 암에 대한 치료효과가 있음을 입증받아 승인받게 되었습니다. 

 

 

 

이후 지금까지 

 

Melanoma, Metastatic, Non-Small Cell Lung Cancer, Renal Cell Carcinoma, Hodgkin's Lymphoma, Head and Neck Cancer, Urothelial Carcinoma, Colorectal Cancer, Hepatocellular Carcinoma, Esophageal Carcinoma, Malignant Pleural Mesothelioma, Gastric Cancer

 

이렇게 많은 고형암들의 치료에 효과가 있음을 입증받아 FDA 승인을 다 받았습니다. 

 

 

상당히 빼곡하죠?

 

이렇게 다양한 적응증을 보인다는 것은 시장이 굉장히 넓음을 의미합니다.

경제적으로 넓은 시장을 가지면 무조건 매출이 크겠죠?

 

 

어떻게 이렇게 다른 종류의 암에 효과를 보일 수 있는지는 아래의 옵디보의 작용기전 파트에서 더 자세히 다루도록 하겠습니다.

 

 

옵디보는 지금 승인을 받은지 만 8년 정도가 되어갑니다.

8년밖에 안되었는데, 2022년 기준 총 판매액은 8,249,000,000 달러입니다. 

환율 1300원 기준 10.7조원의 매출을 올렸습니다...

 

말이 되나요?

1년에 10조?

 

정말 엄청난 약이죠.

 

이렇게 옵디보가 엄청난 매출을 올리는 이유중 하나는 적응증이 다양해서 시장자체의 넓이가 말도 안되게 넓기 때문일 것입니다.

 

 

 

그런데 옵디보는 단일용법도 효과가 좋지만 Yervoy 라는 약과의 병용요법이 상당히 강력합니다.

이 Yervoy 역시 BMS 사의 약이고, 2022년 기준 2,131,000,000 달러의 매출을 올렸습니다.

한화 약 2.8조원 정도입니다.

 

BMS 사는 이렇게 옵디보와 예르보이만 합쳐서 거의 14조원 정도를 벌어들였습니다.

2022년 한 해 동안 14조 원입니다.

 

BMS 사의  2022년 총 매출이 46,159 million dollar 인데, 그 중 10,380 million dollar 가 옵디보 + 예르보이입니다

약 23%의 매출이 여기서 발생하고 있습니다.

 

그래서 BMS 사는 이 약들은 절다절대 IRA 조치에 취해지지 않게 해야하겠죠?

 

특히 BMS에서 최고로 매출을 많이 올리는 약 엘리퀴스는 1년에 21조원을 벌어들이는데, 

IRA 조치로 약가인하의 철퇴를 맞았거든요.

 

만약에 옵디보와 예르보이까지 IRA 약가인하 대상에 추가된다면 그야말로 BMS 에는 재앙과 같은 상황이 펼쳐질 것입니다.

물론 BMS사는 매년 새로운 항체신약들을 개발하고 있지만, 기존 포트폴리오가 흔들릴 수 있다는 위험 미리 알려드렸구요.

 

 

 

어쨋든 옵디보의 경제적 가치도 엄청나죠?

이런 옵디보의 경제적 가치는 바로 "넓은 시장" 에서 나옵니다.

한 종류의 암이 아니라 굉장히 다양한 고형암시장이 다 타겟입니다.

 

그러면 어떻게 이렇게 다양한 암을 치료할 수 있는지, 옵디보의 원리를 같이 알아보겠습니다.

 

 

옵디보의 작용기전

 

옵디보는 주 성분은 Nivolumab 이라는 항체입니다.

이 Nivolumab 은 PD-1 이라는 단백질에 결합합니다.

 

PD-1은 면역세포가 발현하는 세포막 표면 단백질 인데, 면역관문단백질 이라고도 불립니다.

면역관문단백질을 활성화 시켜서 암이 살아남을 수 있는데,

이를 역 이용해서 암을 사멸시키는 약을 면역관문억제제라고 부릅니다.

 

아직 이해가 잘 안가시죠?

 

면역관문억제제에 대해 먼저 알아볼게요.

 

 

면역관문억제제의 원리

면역관문억제제는 항암치료계에 떠오르고 있는 강자입니다.

이름의  뜻을 살펴보면 면역 + 관문 + 억제 이렇게 나눠볼 수 있겠죠?

 

우리 몸이 건강하면 우리 면역계는 암을 발견한 즉시 제거합니다.

그럼 암이 우리몸에서 발달하기 위해서는 '면역계가 암을 제거하는작용' 을 억제해야겠죠?

 

그래서 일부 암 세포는 면역세포에게 "날 죽이지마" 라는 신호를 보냅니다.

그 신호 중 하나가 바로 PD-1 / PD-L1 신호체계입니다. 

출처 : https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016%2821%2900217-3

 

이 그림을 같이 볼게요.

 

우리의 면역세포는 아무나 죽이지 않습니다.

적을 인식해서 살릴지 죽일지 판단을 합니다.

 

면역계의 입장에서 암세포 역시 적이라고 판단합니다.

암세포는 암세포 특유의 표시가 세포표면에 있고, 이를 면역세포가 발견하면 세포를 사멸시킬 수 있게 되는 것이죠.

 

이렇게 적을 판별하는 부분이 그림에서 중간에 있는 TCR-MHC 상호작용부분입니다.

 

 

 

 

그런데, 면역세포가 타겟을 발견하더라도, PD-1 이라는 수용체에 의해서 저해 신호가 들어오면 타겟을 죽이지 않게 됩니다.

그래서 암세포는 PD-L1 이라는 단백질을 발현시켜서, PD-1을 자극하게 만들어 면역세포가 일을 안하게 만드는 것이죠.

 

즉 PD-1은 면역세포를 끄는 스위치고, 암이 발현하는 PD-L1은 그 스위치를 누르는 손이라고 생각하시면 됩니다.

 

 

여기서 나오는 말이 "면역관문" 입니다. 

면역계가 작용할 수 없게 관문으로 작용하는 것이 PD-1 / PD-L1 의 결합입니다.

 

면역관문은 실제로 많은 암 치료에 실패를 불러오는 원인 중 하나였습니다. 

 

 

 

하지만 이렇게 면역관문이 발견된 이상, 이를 처리하는 약을 만들면 되겠죠?

그래서 나온것이 "면역관문억제제" 인 것이고, 이 면역관문억제제의 대표주자 중 하나가 우리의 약인 옵디보 인 것입니다.

 

 

아까 면역세포를 끄는 스위치(PD-1)를 누를 수 있는 손가락(PD-L1) 이 있다고 했죠?

그럼 스위치를 못 누르게 손가락을 부러뜨려 볼게요.

 

이것이 옵디보가 하는 일입니다.

 

 

이해를 위해 스위치와 손가락으로 설명했지만, 사실 단백질간의 상호작용은 그렇게 간단하지는 않습니다.

서로가 정확하게 자신의 상대와 맞아떨어져야 상호작용이 일어나거든요.

 

그래서 우리의 약, 옵디보가 하는 일은 PD-L1이 스위치를 누를 수 없게 막아버립니다.

PDB : 5WT9

이 그림에서 보라색 분자가 PD-L1의 끝 부분입니다. 

그리고 주황색-초록색 분자가 Nivolumab, 즉 옵디보 인 것이죠.

 

이까지 다시 정리해 볼게요.

면역계는 기본적으로 암을 발견하면 사멸시키지만, 일부 암은 면역세포가 일을 못하게 스위치를 꺼 버립니다

이 면역꺼짐 스위치(PD-1)을 누르는 손(PD-L1)을 부러뜨리는 것이 우리의 약 옵디보 입니다.

 

그럼 다시 면역세포들이 활발하게 활동하면서 암세포를 사멸시킬 수 있겠죠?

 

그래서 면역관문억제제는 사실 우리몸의 면역계를 이용해서 스스로 암이 치유되게 하는 원리라고도 볼 수 있습니다.

 

 

재미있지 않나요? 

우리의 면역계는 암이 생길것을 대비해서 암세포를 사멸시킬 준비가 되어있고, 

암은 다시 그 방어작용을 피하는 방향으로 진화한다는 것이

 

그래서 면역관문억제제의 개념이 대두된 뒤에, 굉장히 많은 빅파마에서 이런 약들을 개발하고 있습니다.

 

 

면역관문억제제 리스트

지금까지 개발된 몇몇 면역관문억제제 리스트를 볼게요.

 

201409 키트루다 (머크)

201412 옵디보 (BMS)

201605 테센트릭 (로슈)

201703 베반치오 (EMD, 화이자)

201705 임핀지 (아스트라제네카)

 

등등이 있습니다. 

 

키트루다 설명은 이 포스팅을 참고하시구요.

KEYTRUDA : 키트루다 (tistory.com)

KEYTRUDA : 키트루다

 

우리가 아는 굉장히 유명한 빅파마들은 앞다투어 면역관문억제제 항암제를 만들었습니다.

 

 

이제 모든 암은 완치가 가능한걸까요?

아니죠?

 

왜 면역관문억제제라는 강력한 약이 있는데도, 우리는 암을 정복하지 못할까요?

 

이 의문들을 해결하기 위해서 면역관문억제제의 치명적인 단점을 알아보겠습니다.

 

 

 

면역관문억제제의 단점

 

이까지 면역관문억제제에 대해 듣다보면, 마치 항암계의 만병통치약이라는 생각이 생길 수 있습니다.

 

 

그러나 아닙니다.

 

 

왜냐하면 우리몸에서 특정기능을 수행하는 pathway 는 하나가 아니라 여러 copy 로 되어있거든요.

특히 면역과 같이 첨예한 조절을 필요로 할 수록 더 다양한 분자들이 그 기능을 나눠서 수행합니다.

 

 

아까, 위에서 우리 면역계는 항상 암이 생기는지 아닌지 모니터링하며,

발견한 즉시 사멸시킨다고 했습니다.

 

PD-1/PD-L1 은 발견 된 후, 사멸을 막는 브레이크와 같은 작용을 하고

이 '사멸을 막는 작용'을 막음으로써 우리 면역계가 암세포를 죽일 수 있게 하는 것이 "면역관문억제제" 의 원리였습니다.

 

 

그렇다면, 아예 우리 면역계가 암을 발견조차 못하면 어떻게 될까요?

그리고 PD-1/PD-L1 이 아닌 다른 면역관문에 의해 암이 증식한 것이라면 어떻게 될까요?

 

 

맞습니다.

 

 

면역관문억제제는 암을 직접 죽이는 것이 아닌,

면역을 활성화시켜서 스스로 몸이 암을 사멸시킬 수 있게 하는 약이기 때문에, 

저런 예외상황에서 작용을 하지 않습니다.

 

그래서 면역관문 억제제를 쓸 때는, 암이 PD-1/PD-L1 작용에 의해 살아남은 것이 맞는지 확인해야합니다.

면역관문은 PD-1 말고도 CTLA4 라는 단백질에 의해서도 발생할 수 있거든요.

(이 원리는 CTLA4 drug 에서 자세히 다룰게요)

 

그리고 암이 아예 면역계를 회피하게 자랄 수도 있습니다. 

 

이 원리는 Immunosuppressive 와 Immunosurveilance 의 개념으로 나눌 수 있는데, 기회가 되면 다음에 더 설명드릴게요.

 

어쨋든 결론은 면역관문억제제는 잘 듣는사람에게는 마법의 약이지만,

아예 안 듣는 사람에게는 전혀 효과가 미미할 수 있다는 단점이 있습니다.

 

그래서 면역관문 억제제를 처리하기 전에는 꼭 "이 암이 왜 살아남아있는가" 에 대한 과학적 탐구가 필요한 것이죠.

 

 

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이제, 왜 옵디보가 최고로 유망한 면역관문억제제인지를 알아보겠습니다.

옵디보가 유망한 이유 중 하나는 바로 Yervoy 와의 병용요법때문인데요, 다음 시간에는 이 부분에 대해 다뤄볼게요.

 

그럼 다음포스팅 Yervoy 편도 많은 기대 부탁드립니다.

 

 

오늘 포스팅을 읽고 면역관문억제제, 옵디보에 관심이 생기셨다면 BMS 사에 투자해보는것  어떨까요??

 

 

 

 

*이 글은 상품에 대한 개인적인 견해이며 투자 권유가 아닙니다. 투자 결과에 대한 책임은 본인에게 있습니다.