빅탈비(biktarvy) : Bictegravir, emtricitabine, tenofovir alafenamide

빅탈비(biktarvy) : Bictegravir,  emtricitabine, tenofovir alafenamide

 
 
안녕하세요. 이오형입니다.
오늘도 역시 2028년 미래가 기대되는 약 10선의 연재의 8번째 분석을 가져왔습니다.
 

오늘의 주인공은 빅탈비 라고 하는 약입니다.
승인된지 5년이 된 약이고, 2022년 매출은 무려 13조원..! 이었습니다.
 
빅탈비는 에이즈 치료제입니다.
에이즈 치료제가 미래가 기대되는 약 8위라니..
지구촌 상황이 조금 암담하긴 하네요.
 
 
오늘따라 제목이 매우 긴 걸 볼 수 있으셨을거에요.
빅탈비는 한 종류의 유효성분이 아닌 세 가지 성분이 혼합된 칵테일요법 제제입니다.
 
빅탈비를 비롯한 에이즈 치료약들은 대부분 칵테일요법이 굉장히 주목받고있는데요,
에이즈가 어떤 병인지 알아보면서, 에이즈 치료제들의 종류와 역사도 같이 알아보는 시간을 가지겠습니다.
 
먼저 빅탈비의 경제적 가치부터 보겠습니다.
 
 
 

빅탈비의 경제적 가치

 
빅탈비는 길리어드 사이언스(Gilead Science) 의 약입니다.
2018년에 최초 FDA 승인을 받았고, 현재까지 약 5년 간 판매중인 약입니다.
 
한국의 바이오투자자분들은 아마 길리어드 사에 대해서 큰 관심이 없으셨을겁니다.
그러나 길리어드 사는 에이즈 치료제의 명가라고 할 수 있는 회사입니다.

길리어드의 2022년 annual report 에서 발췌한 피규어입니다.
 
무려 2001 년 부터 HIV drug을 이렇게나 많이 만들고 있죠?
 
길리어드가 최초의 HIV durg 을 개발한 것은 아니지만, 
현재 에이즈 시장의 점유율 1위는 바로 길리어드사입니다. 
 
 
2022년 현재 AIDS 시장 순위를 살펴볼게요
1위가 BIKTARVY 이고
2위가 길리어드사의 GENVOYA,
5위 역시 길리어드 사의 DESCOVY 입니다. 
 
에이즈하면 길리어드사가 나올 수 밖에 없겠죠?
 
길리어드 사는 자신들을 이렇게 소개합니다.
 
 

" Gilead has helped transform HIV from an often fatal disease to one that can be treated and prevented  "
우리는 치명적인 질병인 HIV를 예방하고 치료할 수있게 만들었다.

 
 
 
엄청난 자부심이 느껴지는 문장인거 같습니다.
 
 
 
사실 에이즈를 굉장히 무서운 병으로 생각하시는 분들이 많지만, 
최근들어서는 평생 관리만 해주면 되는 병이 되었거든요.
 
그리고 에이즈는 성관계를 통해 전파된다고 알려져있지만, 
이제는 에이즈환자와의 관계 후에도 약만 잘 먹으면 병에 안걸린다고 합니다.
 
 
즉 기피의 대상이었던 에이즈 환자들도 정상적인 일상을 살게 해준 것이 길리어드사의 에이즈약이라고 생각해주시면 됩니다.
 
에이즈도 굉장히 매력적인 시장인데, 다음에 에이즈시장 분석도 해볼게요.
 
 
 
그럼 에이즈인의 동앗줄인 빅탈비의 매출현황을 살펴보겠습니다. 
 
먼저 빅탈비는 2018년에 최초 승인을 받았습니다. 
그 뒤로 매년 매출의 성장세가 엄청난 약 입니다.
 
2020년 7,259,000,000$
2021년 8,624,000,000$
2022년 10,390,000,000$ 입니다.
 
1년에 거의 20%씩은 성장하고 있죠?
 
2022년 빅탈비 매출은 환율 1300원을 적용해 보았을때 약 13조 원 입니다...
진짜 말도 안되는 수치죠?
 
 
그런데 빅탈비의 특허만료일은 2022년 기준 2033년으로 예상됩니다.
빅탈비는 아직 IRA 조치의 대상도 아니고, 더 강력한 경쟁약이 나오기 전 까지는 이 흐름을 유지할 것으로 보입니다.
 
10년동안 10조씩만 벌어도... 
길리어드는 빅탈비가 앞으로 캐리할 것으로 생각이되네요.
 
 
 
1년에 13조원 어치나 팔리는 약, 앞으로 10년은 건재할 약, 빅탈비.
 
 
 
그럼 이제 빅탈비가 에이즈를 어떻게 치료하는지,
왜 3종의 약이나 혼합해서 치료하는지 과학적으로 알아보겠습니다.
 
 
 

에이즈란

빅탈비는 에이즈치료약이죠?
그럼 먼저 에이즈가 정확하게 무엇인지 알아보겠습니다.
 
에이즈는 영어로 AIDS, Acquired Immune Deficiency Syndrome 입니다.
후천성 면역결핍증후군 이라는 뜻입니다.
 
즉 에이즈는 우리의 면역계가 후천적으로 일을 못하게 되는 병 입니다.
 
에이즈 환자들은 면역계의 공격수인 T cell 이 거의 다 죽어버립니다.
그래서 감기나 작은 상처에도 죽음에 이르게 될 수 있습니다.
 
 
그럼 갑자기 T cell 들은 왜 죽는것일까요?
 
바로 HIV 라는 바이러스가 우리몸에 들어온 뒤에, T cell 을 타겟으로 공격하기 때문입니다.
 
이 HIV 바이러스는 바이러스표면단백질을 이용해서 T cell을 인식합니다.
이후 T cell 안으로 자신의 유전체인 RNA 를 넣고, 이 RNA를 이용해서 viral DNA 를 숙주세포 내에서 만들어냅니다.
이후 viral DNA 를 숙주의 유전체에 끼워넣게되면 이제부터 이 T cell은 자신의 역할을 못하고 바이러스를 증폭시키는 역할만 하게 됩니다.  
 
여기까지가 간단한 HIV 바이러스의 원리였습니다. 
 
 
 
이제 그럼 바이러스가 세포를 인식하고 들어가는 과정을 한번 볼게요.
 
 

VIRUS entry

바이러스들은 표면에 많은 단백질(envelop protein)을 가지고 있고, 
자신의 단백질을 통해서 숙주의 몸에 있는 단백질에 붙은 뒤,
이를 활용해 숙주의 세포안으로 들어갑니다. 
 
코로나 바이러스의 스파이크단백질이 사람의 ACE2 에 붙어서 상기도세포에 들어간 것 처럼
HIV 바이러스의 envelop glycoprotein 이 사람의 CD4 라는 단백질을 인식해서 면역세포안으로 들어갑니다. 
 
 
 
그럼 HIV 바이러스의 구조를 한번 보겠습니다. 

왼쪽 그림이 에이즈를 일으키는 HIV의 사진을 찍은 것이고(cryoEM),
오른쪽 그림은 연구결과와 사진들을 바탕으로 HIV 의 모식도를 나타낸 것입니다.
 
 
둥근 바이러스의 표면에 돌출되어있는 단백질들이 보이시죠?
이 단백질이 바로 숙주를 탐색하고 들어갈 공간을 찾는 역할을 합니다.
 
 
 
에이즈의 경우 GP120, GP41 이라는 단백질들이 그 역할을 합니다.
 
 
이 단백질들은 각각 세 개씩 모여서 구조를 이루고 있습니다.
gp120 3개와 GP41 3개가 뭉쳐서 하나의 구조를 이루는 것이죠.
편의상3개씩 모인것을 trimer 라고 부를게요, 

먼저 gp120 이라는 단백질이 가장 외부에 있는데요, 
gp120 이 CD4라는 사람의 단백질을 인식합니다.
 
CD4 근처에는 CCR5나 CXCR4 라는 단백질이 있어서 그 단백질에도 붙게 됩니다.
 
 
그러면 gp120 의 trimer 가 벌어지게 되고, 그 사이 공간에서 gp41이 피스톤 처럼 튀어나옵니다.
그럼 이제 바이러스가 자신의 내부 유전물질을 사람 세포에 밀어넣는데에 성공한 것이죠.
 
이렇게 되면 우리 세포는 HIV 에 감염된 상태가 됩니다.

이 그림을 보시면 trimeric 한 바이러스의 envelop protein 들이 어떻게 숙주세포를 인식하고 구조변화를 통해서 insertion 이 일어나는지 보이실 것입니다.
 
 
이미 gp120 이 CD4 와 CCR5 와 붙는 구조는 이렇게 나와있습니다.

PDB : 6MET

 
자 그런데, HIV 바이러스가 CD4를 먼저 인식한다고 했죠?
이 CD4는 T  세포에 특이적으로 발현되는 세포막단백질입니다.
특히 T 세포중에서는 아예 이름이 CD4+ T cell 이라는 세포도 있습니다.
CD4를 특히 잘 발현하는 T 세포인거죠. 
 
 이 CD4 T cell은 외부에서 온 항원을 인식하는 역할을 잘 하는 놈인데, 이 세포가 죽는다..?
 
즉 에이즈 환자는 아주 일상적인 감염에도 매우 취약해지게됩니다. 
 
뿐만 아니라 발생과정중인 T cell 에도 CD4 가 발현되는 과정이 있습니다.
이런식으로 대부분의 T cell은 HIV virus 에 의해 쉽게 죽게됩니다.
 
 
우리 면역계에서 T cell 이 하는 역할은 정말 수 도 없이 많습니다.
 
Helper T cell은 다른 면역세포를 깨워주고
cytotoxic T cell 은 감염된 다른 세포를 없애주고
이렇게나 중요한 T cell 이 HIV 바이러스에 의해 죽어버리는 것
이것이 바로 에이즈 입니다.
 
 
그런데, 에이즈의 풀 네임을 다시한번 볼게요.

 Acquired Immune Deficiency Syndrome.
후천성 면역 결핍 "증후군"

이죠?
 
증후군이라는 것은 다양한 증상들이 복합적으로 나타나는 병을 말합니다.
 
그럼 에이즈에 걸리면 면역 결핍 외에도 다양한 증상이 더 있다는 건데, 에이즈의 증상들도 한번 알아보겠습니다.
 

에이즈의 증상

앞에서 말했던 면역세포의 사멸로 인한 심각한 감염증 이외에도 체중감소, 뇌신경계 마비, 그리고 암이 걸릴 수 있습니다
 
에이즈에 의해서 걸릴 수 있는 암으로는 림프계열암, 경부암류(자궁경부암, 두경부암 등등), 그리고 카포시육종이 있습니다.
 
에이즈환자의 카포시육종에 대해서는 다들 한번씩 본 경험이 있으실텐데요,
특히 남성 동성애자들이 에이즈를 앓는 병은 "필라델피아"라는 영화에도 그 삶이 잘 다루어지고 있습니다.

 
이 영화에서 결국은 주인공이 에이즈로 죽고 마는데, 
이때 빅탈비가 있었다면 그럴일은 없었겠죠?
 
어쨋든 이 영화에서 주인공이 카포시육종으로 곤란해하는 모습이 나옵니다. 

이런식으로 붉은 반점처럼 보이는게 카포시육종입니다.
 
 
에이즈는 이렇게 단순 면역결핍으로 인한 문제 뿐만 아니라, 다양한 병을 잃으킬 수 있는 복합 증후군입니다. 
 
이제 이 에이즈를 어떻게 빅탈비가 해결했는지를 알아볼게요.
 
 
 

빅탈비의 원리

 
빅탈비 라는 이름은 상표명이고, 이 약의 유효성분 명은 bictegravir,  emtricitabine, tenofovir alafenamide 입니다.
 
지금까지 제가 연재한 대부분의 약은 유효성분이 1개인 경우가 많았죠?
 
이번 빅탈비는 이 3개의 약이 모두 함께 일을해서 더 좋은 효과를 내는 약입니다.
이렇게 여러 유효성분을 동시에 사용해서 더 큰 효과를 나타내는 것을 "칵테일 요법" 이라고 합니다.
 
이 칵테일 요법이 효과적인 이유를 한마디로 표현한다면

"한 가지 약물만 사용할 경우 진화의 선택압으로 작용해 내성을 나타내는 경우가 있지만, 여러 약물을 병행해 사용해 선택압이 아닌 완전한 사멸을 나타나게 함"

이라고 설명할 수 있습니다.
 
칵테일 요법을 제대로 이해하려면 병원체의 빠른 진화와 면역계 또는 의약품이 선택압으로 작용한다는 개념을 이해해야하거든요.
여기에 관한건 언젠가 칵테일요법에 대해서 설명하는 글을 써 볼게요.
 
어쨌든 칵테일 요법의 핵심은 "다른 원리"로 작용하는 약을 동시에 쓰는게 핵심입니다. 

우리의 빅탈비 안에 들어있는 세 가지 약은 모두 원리가 조금씩 다르거든요.

그럼 하나씩 살펴볼게요.
 
 
1) Bictegravir
첫 번째로 살펴볼 약은 Bictegravir입니다.
이 약은 이렇게 생긴 화합물입니다.

 
integrase strand transfer inhibitor 입니다. 
바이러스는 자신의 유전체를 숙주의 유전체에 끼워넣어서 영구적으로 바이러스를 만들어내게 합니다.
이때 사용하는 효소가 바로 integrase 입니다.

 
integrase 에 DNA와 bivtegravir 가 결합한 구조는2020년 Science 지에서 풀렸습니다. MoA 확실하죠?
 
 
즉 이 integrase 를 차단하면, 바이러스 유전자가 우리 면역세포에 끼어들지 못하겠죠?그러면 바이러스가 효과적으로 증식하는 것을 방지할 수 있게 됩니다.
 
이런 일을 하는 것이 bictegravir 입니다. 
 
 
2) Emtricitabine
두 번째 약은 Emtricitabine 입니다. 

 
이 약은 이렇게 생겼는데, 이 성분은 세포 내부로 들어가면 emtricitabine 5'-triphosphate 라는 물질로 변환됩니다.

 
누가봐도 nucleotide 의 닮은 꼴이죠?
특히 cytidine 을 닮았다는 것을 볼 수 있습니다. 
 
그래서 바이러스가 복제되는 과정에서 이 물질을 cytidine 자리에 잘못끼우게 되고, 
그러면 바이러스의 복제가 중단됩니다!
 
즉 새로운 바이러스가 만들어지지 못하죠.
이런 원리로 바이러스 복제를 억제하는 성분이었습니다. 
 
 
3) tenofovir alafenamide

마지막 성분인 tenofovir alafenamide는 tenofovir 라는 약의 전구체 입니다.
그런데 tenofovir는 세포막을 잘 통과를 못하거든요.
 
그래서 tenofovir 라 세포막을 잘 통과할 수 있게 가공한 형태가 tenofovir alafenamide 이구요,
이 성분은 세포막 안으로 들어가면 세포의 효소(cathepsin A)에 의해서 tenofovir 가 됩니다.
 
이 tenofovir 는 다시 phosphorylation 이 이루어져서 tenofovir diphosphate 가 됩니다.

이 물질 역시 nucleotide analog 죠?
 
얘는 HIV 의 유전체인 RNA 가 DNA로 변환되는 과정을 막아줍니다.
위에서 HIV 의 간단한 원리를 설명할때, HIV 의 유전체는 RNA상태로 존재하다가 숙주 안에서 DNA로 다시 합성된다고 했습니다.
RNA를 이용해서 DNA를 만드는 효소를 reverse transcriptase라고 하는데, 이 효소 역시 DNA의 재료인 nucleotide를 필요로 합니다.
 
즉 tenofovir diphosphate는 RNA가 DNA로 역전사되는 것을 막아서 바이러스의 복제를 막는 원리로 작용합니다.
 
 
 
자 지금까지 너무 많은 내용을 설명했는데, 전체를 다시 바이러스의 복제과정을 보면서 정리해볼게요.
 
HIV 는 RNA의 형태로 자신의 유전체를 가지고 있습니다. 
 
숙주를 만나게 되면
1) RNA에 저장되어 있는 정보를 더 안정된 형태인 DNA로 변환시키게 되고
2) 이 viral DNA 를 숙주의 유전체에 끼워넣게 되고
3) 숙주의 복제시스템을 이용해 viral DNA를 증폭시킵니다.
 
 
각각 1번과정을 저해시키는 것이  tenofovir alafenamide 이고
2번 과정을 저해하는것은 bictegravir 
3번 과정을 저해하는 것은 emtricitabine 입니다.
 
세 약의 작동원리가 모두 서로 다른 과정에 영향을 미친다는 것을 알 수 있죠?
 
그래서 Biktarvy 가 더 효과적이고 좋은 약입니다. 
아주 좋은 combination drug 의 예시라고 볼 수 있습니다. 
 
화합물약 시장은 좀 옛스러운 느낌의 제약시장이라고 볼 수도 있지만, 
이런 매력적인 combination drug 은 언제나 새로움을 주네요.
 
 
그럼 오늘 빅탈비에 대한 내용을 마지막으로 정리해 볼게요.
 
빅탈비 BIKTARVY 는 길리어드 사이언스에서 개발한 에이즈치료제입니다. 
승인 5년만에 에이즈 치료제부문 1위를 먹었고, 한 해 매출이 무려 13조에 달하는 엄청난 블록버스터드럭입니다.
아직 특허만료가 10년이나 남은 미래도 짱짱한 약이죠.
 
3개의 원리가 다른 약들을 혼합한 칵테일요법 약으로,
HIV 바이러스의 복제를 다양한 방법으로 막아 에이즈의 진행을 막는 약이었습니다. 
 
 
에이즈 명가로 유명한 길리어드사에서 개발하고, 
3개의 MoA 가 확실한 약들을 혼합한 제제로 원리도 확실하고,
매출과 특허로 증명된 약.
 
빅탈비에 매력을 느끼신다면,
모두 길리어드 사이언스 주식 주목해보시는거 어떨까요??