KEYTRUDA : 키트루다

Keytruda는 MERCK사에서 개발한 항체 치료제이다.
암을 치료하는 항암 항체 치료제이고, '면역관문억제제' 라는 이름으로 분류되기도 한다.
2016년에 mNSCLC라는 암의 치료제로 FDA에서 최초 승인받은 뒤, 지금까지 다양한 암의 치료제로 승인을 받고있다.
keytruda는 2021년 2분기 기준으로 merck사에서 가장 많이 팔린 약이며, 2020년 2분기에 비해 판매량이 20%나 더 증가했다.
MERCK는 keytruda로 2021년 2분기에만 417,600,000 달러, 한화 4950억원 정도의 수입을 올렸다. (2021.12.26환율 1187원 기준)

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Keytruda는 어떤 작용을 통해서 항암 작용을 할까?
Keytruda는 왜 '면역' + '관문' + '억제제' 라고 불릴까?

그 이유를 알면 이 약이 얼마나 엄청난 약인지 알 수 있고, MERCK사가 왜 매력적인 회사인지 알 수 있을 것이다.

암은 인류의 큰 위협이었던 만큼, 다양한 치료제들이 항암을 목표로 만들어졌었다.
치료제는 암에 효과적인 치료방법들은 대부분 우리 몸에도 큰 부담을 주었다.
그리고 암 마다 발병원인도, 치료법도 제각각이어서 공통된 암 치료제 라는 것은 불가능한 개념이었다.
새로운 단계의 항암제에 대한 필요성이 생겼고, 암에 대한 많은 연구들도 진행되었다.

몇십년간 암 연구끝에 얻은 결론은 우리 몸은 항상 암이 생기는지, 안생기는지 관찰을 하고 있다는 것이다.
당신이 지금까지 암에 걸리지 않은 이유는 두 가지인데, 첫 번째 이유는 운이 좋게도 당신의 몸에 암이 한번도 생기지 않았기 때문이다.
두 번째 이유는 당신의 몸에 암이 생겼었지만, 당신의 면역체계가 그 암이 발달하지 못하게 처리했기 때문이다.

즉, 당신이 암 치료를 필요로 하게 되었다면, 암이 발생했고, 그 암이 우리의 면역작용에서 벗어날 수 있는 무언가를 얻었기 때문이다.

여기서 '우리가 가진 면역작용을 이용해서 암을 치료하자'라는 아이디어가 대두되었다.
이 아이디어는 두 가지 갈래가 있다.
첫번째 갈래는 암과 면역세포에 각각 결합할 수 있는, 양쪽 팔이 다른 chimeric antibody를 이용해 암과 면역세포를 가까이 하면 면역세포들이 암을 제거할 것이다 라는 아이디어이다. 이를 응용한 치료제가 car T cell 을 이용하는 Kymriah(킴리아)이다.
두번째 갈래가 암이 면역세포를 억제하는 작용을 없애자 라는 아이디어다. 그래서 이 원리를 이용한 약들이 바로 면역의 관문을 없앤다고 해서 '면역관문억제제' 라고 불리는 것이다.

이제 면역관문억제제의 대표주자인 KEYTRUDA에 대해서 본격적으로 알아보자

먼저 약의 이름을 분석해보자.
KEYTRUDA는 pembrolizumab이라는 항체 약의 commercial name이다.
Pembrolizumab이라는 이름의 끝에는 -zumab이 붙어있다.
zumab은 humanized된 항체약에 붙는 이름이다.
즉, 이 약은 인간이 아닌 동물에 암의 항원을 주입해서 나온 항체를 인간화시켜서 만든 항체라는 것을 알 수 있다.

우리는 여기서 몇가지 의문을 제시할 수 있다.
1. 많은 암의 표지자들 중에 어떤 단백질을 항원으로 선택해 주입했을까?
2. 왜 인간에게 바로 주입하지 않았을까?
3. 왜 인간화(humanization)라는 과정이 필요할까?

먼저, keytruda는 PD-L1이라는 암 특이적 막 단백질을 항원으로 하는 항체약이다.
암세포는 발달하면서 PD-L1이라는 단백질을 표면에 발현한다.
PD-L1은 면역세포인 T 세포의 표면 단백질인 PD-1과 상호작용을 한다.
PD-1은 T 세포가 과도하게 활성화되는 것을 막기 위해 있는 receptor이다. 즉 면역작용을 억제하는 단백질이다.

암이 이 PD-1에 결합하는 단백질인 PD-L1을 발현한다면, T 세포가 암을 죽이지 못하게 된다.

그렇기 때문에, PD-L1과 PD-1이 결합하지 못하게, PD-L1이 다른 단백질과 붙게 한다면 면역 억제작용이 줄어들 것이다. 그래서 keytruda는 PD-L1에 붙는 약으로 만들어 졌다.

그러면 왜 PD-L1을 바로 인간에게 주입하지 않았을까?
이건 아주 당연한 이야기인데, PD-L1은 인간세포가 발현하는 막단백질이다. 우리 면역체계는 이를 invader로 인식하지 않는다. 그래서 다른 동물에 주입해서 PD-L1에 대한 항체를 만들게 한 것이다.

마지막으로 인간화과정이 무엇이며 왜 필요한 것인가?
PD-L1에 붙는 항체는 인간이 아닌 다른 동물이 만들어낸 항체이다. 즉, 다른 동물의 단백질이다.
항체는 어떤 숙주(host)가 만들었는지에 따라서 그 단백질 서열에 차이가 있다.

다른 동물의 항체는 인간의 항체와 분명하게 구분되는 특징이 있고, 그래서 그 항체가 인간에게 주입되면 우리 면역체계는 그 항체를 적으로 인식해 과도한 면역거부반응이 잃어난다.

그래서 keytruda는 PD-L1에 결합하는 결합부위의 구조를 유지하되, 인간의 몸 안에서 면역 거부반응이 일어나지 않도록 '인간화' 과정을 거쳐서 완성된 것이다.

여기까지 설명을 이해했다면 이런 생각을 할 수 있을 것이다.
'PD-L1은 암에 공통적으로 나타나는 특성이니까 KEYTRUDA는 모든 종류의 암에 다 작용할 수 있겠네???'

그렇다. '모든' 이라고는 할 수 없지만 대부분의 암에 효과를 보인다.
keytruda 홈페이지에 가면

이런 탭이 보인다.

여기 나와있는 종류들의 암에 거의 다 효과를 보인다는 것이다.
정말 대단하지 않은가.
암이 우리몸의 면역작용을 억제한다는 것을 이용해, 이를 방해하는 원리로 약을 만든것은 정말 대단한 발견이다.

이런 연구는 많은 과학자들의 기여가 있었기때문에 나왔지만, 이를 활용해서 실제 drug로 개발하고 공급한다는 것은 정말 존경스럽다.

Keytruda의 잠재력은 엄청나다.
그리고 MERCK사가 keytruda를 개발하면서 항체약을 개발하는 기술도 엄청많이 개발했을 것이다.

앞으로 merck사도 antibody drug에 중요한 key-player가 될 수 있을 것으로 기대한다.


*이 글은 상품에 대한 개인적인 견해이며 투자 권유가 아닙니다. 투자 결과에 대한 책임은 본인에게 있습니다.