애드세트리스 (ADCETRIS) : Brentuximab vedotin

애드세트리스 (ADCETRIS) : Brentuximab vedotin

 

 

 

안녕하세요 여러분

혁신적인 의약품을 과학의 눈으로 분석하는 이오형입니다. 

 

오늘은 ADC 약물 7번째 연재시간입니다.

 

 

 

오늘은 애드세트리스 Adcetris 라는 약물에 대해 이야기해보려고 합니다. 

 

Hodgkin't Lymphoma라는 혈액암 치료에 사용되는 ADC입니다.

 

2011년 FDA승인 이후 지금까지 꾸준히 매출을 올리고 있고

2023년 매출은 1.7billion$, 한화 약 2.2조원의 매출을 보였습니다.

 

 

매출도 상당히 중요하지만,

ADC 시장의 지평을 연 약으로써도 굉장히 의미 있는 약물입니다.

 

 

 

ADC의 명맥

첫 번째 ADC 인 밀로탁(Mylotarg)의 개발 이후, 거의 10년간 ADC 약물은 나오지 않고 있었습니다.

 

그러다 11년 뒤, 2011년 Adcetris가 시장에 등장하게 됩니다.

 

 

 

 

Seattle Genetics 라고 하는 작은회사가 개발을 했습니다.

 

이 회사는 후에 이름을 Seagen 으로 바꾸고, 나중에는 화이자에 무려 56조원에 팔린 회사입니다.

 

 

우리나라 투자자분들은 인수합병을 "회사가 망해서 팔렸다"

정도로 생각하는 경향이 있는데,

 

미국에서는 전혀 그렇지 않습니다.

 

특히 작은 바이오 기업은 기술이전을 하다가

최종적으로는 회사를 넘기는 경우가 많습니다.

 

큰 기업에 인수될 수록,

높은 가격을 받았을 수록

그 회사의 기술력을 인정받은 것이죠.

 

즉 Seagen 사는 56조원 이상의 가치를 가진 회사였음이 증명된 것이나 마찬가지입니다.

 

 

이 Seagen 사가 만든 첫 번째 ADC 약물이 바로 오늘의 주인공, Adcetris 입니다. 

 

 

씨젠은 Adcetris를 개발하며 얻은 지식을 바탕으로

비슷한 ADC들을 무수하게 성공해 냈습니다. 

 

13개중 3개가 무려 Seagen 사가 개발에 참가한 것을 보면 감이 오실겁니다.

 

 

애드세트리스의 효과

 

Adcetris는 혈액암, 그 중에서도

Hodgkin's Lymphoma라고 부르는 병에 효과를 나타내는 약입니다.

 

이 병에 걸리면, 비정상 혈구세포들이 생겨납니다.

(그림 오른쪽)

 

다른 암과 같이 첫번째 치료는 mild 한 치료법을 수행합니다.

일반적인 화학요법들이 대표적입니다.

 

그리고 애드세트리스는 1차 치료가 실패한 경우 진행하는 치료법입니다.

(다른 ADC들도 대부분 다 그렇습니다.)

 

또한 단독요법도 사용하지 않고

대부분은 화학요법과 병용해서 사용합니다.

 

그래서 임상시험 결과도 애드세트리스 + 화학요법 을 처리해 결과를 보았습니다.

 

다양한 평가기준이 있는데, 사망확률만 보았을떄는

사망확률이 41%감소했습니다.

 

 

 

 

이때 대조군은 일반적인 화학요법만 한 환자들입니다.

 

즉 애드세트리스를 사용하면 사망확률이 41% 감소한다고 보면 되겠습니다.

 

 

Adcetris의 작용기전

 

애드세트리스 Adcetris는 ADC, 즉 항체-약물 복합체입니다.

 

어떤 항체와 어떤 약물이 붙어있는지 알면, 

어떤 작용기전인지 알 수 있겠죠?

 

Adcetris의 유효성분명을 보면 Brentuximab vedotin 라고 되어있습니다.

 

Brentuximab이라는 항체와 vedotin이라는 약물로 되어있다는 뜻입니다. 

 

이 그림에서 왼쪽 가장 끝에 cAC10이라는 부분 보이시나요?

 

저 부분에 Brentuximab 항체가 붙습니다.

 

일반적으로 Brentuximab 1개에 약 4개의 vedotin 이 붙는다고 합니다.

 

 

 

 

Brentuximab 항체

 

이 항체는 CD30이라는 표지자에 붙습니다.

CD30은 암에서 발현량이 높아지는 단백질입니다.

 

우리가 Lymphoma 림프종 이라고 알고 있는 암의 경우

혈구세포들이 암세포가 되는 병인데요,

이 때 비정상 혈구세포들이 CD30을 많이 발현하게 됩니다.

 

그러므로 Brentuximab 은 림프계열 암세포에 붙는 항체가 됩니다.

 

 

 

Vedotin

Seagen 에서 개발한 모든 ADC는 다 vedotin을 달고 있습니다.

 

이 vedotin이라는 물질은 링커+약물의 화합물입니다.

 

 

위 그림에서 중간 부분이 링커이고 오른쪽부분이 약물입니다.

 

항체가 암세포 내부로 들어가고나면

링커부분이 잘리면서

오른쪽 부분의 약물이 방출됩니다.

 

이때 잘려서 방출되는 약물은 MMAE라고 부르는 약입니다.

 

세포의 세포골격을 파괴해서 빠르게 세포사멸을 일으킵니다.

 

 

 

애드세트리스 작용기전 정리

 

이를 기반으로 다시한번 작용기전을 정리해드리겠습니다.

 

 

혈액암이 발생하면 이 암세포들은 CD30의 발현이 높아진다.

애드세트리스의 항체부분은 CD30을 인식해 접근한다

애드세트리스는 암세포 내부로 들어가게 되고,

이후 링커가 잘리면서 MMAE 약물이 활동을 시작한다.

MMAE 약물은 암세포 내부의 세포골격을 파괴해

암세포를 사멸에 이르게 한다.

 

이렇게 정리가 되겠습니다. 

 

 

 

Seagen 의 성공비결

 

ADC 시장은 가파르게 성장하고 있습니다.

항체-약물 복합체라는 약물군은

개발이 까다롭다는 어려움이 있으나

유도미사일처럼 정확하게 암세포를 제거할 수 있어 매력적인 약물입니다.

 

개발의 어려움으로 인해 지난 약 25년간 FDA 승인을 받은 ADC 약물은 단 13개에 불과합니다.

그리고 그 중 3개가 Seagen사가 개발한 것이죠.

 

 

어떻게 Seagen 이라는 작은 회사가 그런 쾌거를 이루어 냈을까요?

 

비법은 Vedotin에 있습니다. 

 

항체-약물 복합체는 항체와 약물을 모두 만들어야 합니다.

 

병이 달라지면 타겟 단백질이 달라지므로

매번 항체를 새로 개발해야합니다.

 

이때, 약물을 기똥차게 하나 만들어놓는다면,

항체를 개발해서 그냥 약물을 계속 붙이면 됩니다.

 

 

이때 그 약물은

 

1) 암세포 안에서만 링커가 잘릴 것

2) 강력하게 암세포를 파괴할 수 있을 것

 

이라는 두 조건을 만족해야 합니다.

 

 

그런 마법의 약물이 바로 vedotin입니다.

 

 

 

Vedotin은 MMAE라는 아주 독성이 강한 약물과 링커부분으로 구성되어 있습니다.

 

링커는 암세포 내부에서만 잘리고, 다른조건에서는 잘 잘리지 않습니다.

 

또한 MMAE는 아주 강력한 항암제입니다.

 

이런 vedotin을 2001년 경에 이미 개발을 했던것이 Seagen 사 입니다.

 

그래서 아주 빠르게 두 번째, 세 번째 ADC약물을 만들 수 있었습니다.

 

 

 

즉, Seagen 의 성공비결에는 Vedotin이라는 물질이 있었습니다.

 

Vedotin을 유지하고 항체만 바꿨더니

애드세트리스 Adcetris 가 되어 혈액암 치료하고,

파드셉 Padcev 이 되어 방광암 치료하고

티브닥 Tivdak 이 되어 자궁경부암 치료했습니다.

 

아마 화이자가 Seagen 을 46조원이나 주고 산 데에는,

이런 vedotin이라는 물질의 가치가 아주 큰 기여를 했겠죠?

 

 

 

 

 

사족

우리나라 기업의 경우 완성된 ADC를 개발하는데는 어려움이 있을 것이라 생각됩니다.

 

그렇다면 항체만 만들던, 약물만 만들던 선택과 집중을 하면 좋을 것입니다.

 

제2의 vedotin같은 약물을 만들 수 있다면,

그래서 빅파마들과 협력할 수 있다면,

우리나라에도 이런 강소 바이오기업이 나오지 않을까요?

 

이런 기업이 있는지는 한 번 스크리닝해보도록 하겠습니다.

 

 

이상으로 오늘의 애드세트리스 리뷰를 마칩니다.

 

감사합니다.

 

 

다른 항체약물복합체가 궁금하신 분들은 여기 참고해주세요.

https://dueffect.tistory.com/101

바이오제약 신기술 - ADC : 항체-약물 복합체

 

 

다음번에는 Seagen 이라는 회사의 역사에 대해 간단하게 다뤄보는 시간을 갖도록 하겠습니다.