파드셉(Padcev) : enfortumab vedotin

파드셉(Padcev) 
: enfortumab vedotin

 
 
안녕하세요 여러분
 
혁신적인 바이오 의약품을 과학의 눈으로 분석하는 이오형입니다.
 
오늘은 ADC 약물 연재의 6번째 시간, 파드셉에 대해 분석하겠습니다.
 

 
ADC란 Antibody-Drug Conjugate의 준말로
항체를 이용해 정확도를, 약물을 통해서 파괴력을 높인 약입니다.
 
아주 강력한 항암제로 최근 각광받고 있는 기술입니다.
 
파드셉은 이러한 ADC 중 하나로, 방광암 중 치료가 어려운 케이스에서 많이 사용됩니다.
단독으로도 사용하기도 하고, 키트루다와 병용요법도 아주 효과가 좋은 약입니다.
 
 
오늘은 파드셉의 경제적 가치, 파드셉의 작용원리를 알아보고,
파드셉-키트루다 병용요법에 대해서도 분석해보겠습니다.
 
 
 
 
ADC 기술 전반이나 다른 ADC 가 궁금하신 분들은 
항체-약물 복합체 포스팅을 참고해주세요.
 
https://dueffect.tistory.com/101

바이오제약 신기술 - ADC : 항체-약물 복합체

 
 
 

파드셉이란?

파드셉은 항체-약물 복합체로, 방광암 치료에 사용되는 약입니다.
 

 
2019년 12월에 전이성/진행성 방광암 치료로 FDA 승인을 받았고, 
2023년 4월 키트루다와 병용요법에서 아주 큰 효과를 인정받아 FDA 승인을 받았습니다.
 
 
 

방광암이란?

방광암은 말 그대로 방광에 생기는 암 입니다.
 
미국의 경우 전체 암 환자의 약 4%인 80000명 정도가 매년 방광암에 걸립니다.
한국의 경우 전체 암 환자의 약 2%인 4000명 정도가 매년 방광암에 걸립니다.
 
전 세계적으로는 매년 55만명 정도의 환자가 발생합니다.
 
 
 
국적을 불문하고 방광암은 남성에게서, 고령환자에게서 더 빈번하게 발생합니다.
 
고령화가 일어나고 있으니 방광암 환자는 자연히 늘어나겠죠?
 
사망률은 그렇게 높은 편은 아니고 25% 정도가 사망하는 것으로 나타납니다.
(5년 생존률이 75% 내외입니다)
 
 
방광암의 치료는 일반적인 고형암들과 마찬가지로
수술요법, 방사선치료, 화학요법 등이 있습니다.
 
그리고 이러한 일반적인 치료가 잘 듣지 않는 경우,
즉 진행성이거나 전이성 방광암이 되는 경우에는 더 강한 화학요법을 합니다.
 
 
이 화학요법보다 환자의 생존 개월수를 약 두 배 늘려주는 방법이 바로 파드셉입니다.

 
평균 16개월의 생존기간을 31.5개월로 늘려주었습니다.
 
 

파드셉의 경제적 가치

 
파드셉은 2023년 기준 매출이 1,118m$입니다.
약 1.4조원 정도가 되네요. (환율 1300원 기준)
 
승인된 ADC 중에서는 매출 순위가 4위 입니다.
(엔허투-캐싸일라-애드세트리스-파드셉 순서)
 
 
파드셉은 현재는 화이자와 아스텔라스 라는 회사에 의해 공동소유입니다.
 
개발은 Seagen 과 아스텔라스가 했는데, 
현재 Seagen 이 화이자에 인수되었기때문에
소유권이 화이자에 있는 것이죠.
 
미국 판매는 화이자가 담당하고, 
미국 외 판매는 아스텔라스가 담당하는데,
어디서 팔리든 수익의 50%를 서로 나누게 됩니다.
 
그래서 결론적으로 파드셉은 화이자와 아스텔라스에 각각 7000억원 정도를 벌어다 주었네요.
 
 

파드셉의 미래

앞으로 파드셉의 판매는 어떻게 변화할까요?
 
2023년 4월에 파드셉-키트루다의 병용요법이 승인을 받고나서
그 이후로 파드셉의 판매량이 급증하고 있습니다. 
 
아직 2024년이 끝나지 않아 올해의 판매량을 알 수 없으나, 
2024년 1분기 레포트를 보면 파드셉의 성장세를 관찰할 수 있습니다.
 
병용요법 승인 전, 즉 2023년 1분기에 비해서 
병용요법 승인 후인 2024년 1분기의 판매량은 150% 증가했습니다.
 
즉 최소한 두 배 이상 성장할 것이 예상이 됩니다.
 
올해는 판매량이 약 2~3 billion$ 정도 될 듯 하네요.
한화로 약 3~4조원 사이의 매출이 될 것 같습니다.
 
 
 

파드셉의 작용기전

 
그럼 이제 파드셉이 왜 이렇게 잘 팔리는지,
어떻게 환자들의 수명을 늘려주는지에 대한 원리를 알아보겠습니다.
 
 
파드셉은 ADC, 즉 Antibody-Drug Conjugate입니다.
항체와 약물이 결합되어 있는 항암제입니다.
 

출처 : Padcev 페이지

 
 
파드셉의 성분명은 enfortumab vedotin 인데,
enfortumab 이라는 항체와 vedotin 이라는 약물이 결합되어있는 약이죠.
 
 

항체부분

항체인 Enfortumab 은 Nectin-4라는 단백질에 붙는 항체입니다.
 
Nectin-4는 방광암 조직에서 광범위 하게 발견되는 표지자 입니다.
 
그래서 방광암 근처로 약물이 붙을 수 있게 합니다.
 
 
 

약물과 링커

 
약물과 링커부분의 명칭은 vedotin 이라고 부릅니다.

 
 
 
이렇게 생겼는데, 가장 오른쪽의 MMAE 부분이 실제로 암을 죽이는 부분입니다.
이 약물은  미세소관(microtuble)을 파괴함으로써, 암세포의 세포주기를 방해해 사멸에 이르게 합니다.
 
 
그리고 이 MMAE 부분 옆의 부분, 즉 그림에서 중간부분은 linker 부분으로,
약물이 암세포 안으로 들어간 뒤에야 약물이 작용을 시작할 수 있게 잘리게 합니다.
 
 
마지막으로 가장 왼쪽에 오각형 고리는 말레이미드 (maleimide) 라는 작용기로
항체(단백질)에 약물이 화학결합을 통해 붙게 반응을 일으키는 부분입니다.
 
 
 

항체-약물 비율

 
일반적으로 말레이미드는 단백질 서열 중 시스테인에 붙습니다.
이 시스테인의 수를 조절하거나, 시스테인이 형성하는 C-C 결합의 수를 조절하는 방식으로
항체에 약물이 몇 개나 붙을 지 조절가능합니다.
 
 
파드셉의 경우 평균적으로 항체 하나 당 약물이 3.8개 붙어있다고 합니다.
 
 
 

https://www.nature.com/articles/s41585-020-00394-5/figures/1

 
 
파드셉의 작용기전을 간단히 정리하면
 
파드셉은 항체부분을 이용해 방광암 표지자 Nectin-4에 붙고,
붙은 뒤에는 세포 안으로 들어간다.
이후 세포 안에서 링커카 잘리며 약물이 방출되고,
이 약물에 의해 암세포가 사멸된다.
 
로 정리할 수 있겠습니다.
 
 
다른 ADC 와 굉장히 유사한 기작이라는 것을 아실 수 있습니다. 
 
 
그 이유는 바로 vedotin 때문인데요, 
ADC 중에 vedotin 성분이 있는 약물만 벌써 5개 입니다. 
 
 
 

파드셉과 키트루다

 
그러면 마지막으로 파드셉과 키트루다의 병용요법에 대한 이야기를 해 보겠습니다. 
 
 
파드셉을 단독으로 활용했을 때는
환자 평균 생존기간이 9개월에서 12.9개월로 약 43% 정도 증가했습니다.
 
파드셉을 키트루다와 병용하면
환자 평균 생존기간이 16.1개월에서 31.5개월로 거의 두 배 가까이 증가했습니다.
 
 
 
즉 파드셉 단독보다 키트루다와 병용할 경우 효과가 훨씬 좋습니다.
 
왜 그럴까요?
 
이는 파드셉과 키트루다가 전혀 다른 기작으로 작용하는데,
둘이 시너지를 일으키기 때문입니다.
 
 
앞에서 설명했든, 파드셉은 암세포를 정확히 찾아 사멸시키는 약 입니다.
 
 
키트루다는 면역관문억제제 입니다.
 
이게 무슨말이냐면, 우리 면역계는 자체적으로 암세포를 사멸시키는 능력이 있는데, 
운이 안 좋을 경우 이 면역계를 피할 수 있는 암이 생깁니다.
 
이런 암을 면역관문을 얻었다고 합니다.
 
대부분의 암들은 면역관문을 통해 살아남죠.
 
그런데 이런 면역관문을 없애버리면?
즉 면역관문 억제제를 사용하면 다시 우리 면역계가 암세포를 공격하게 됩니다.
 
 
즉 파드셉을 통해 암세포를 직접 사멸시키고
키트루다를 통해 우리 면역계의 능력까지 이용하니,
훨씬 강력하게 항암효과가 나오는 것이죠.
 
 
이렇듯 좋은 약과 만나면 면역관문억제제의 효과가 어마무시하게 중요해집니다.
 
파드셉의 판매량이 증가했듯, 
면역관문억제제의 판매량도 같이 증가하겠죠?
 
그리고 면역관문억제제는 암 종류에 상관없이 사용이 가능하니
정말 무궁무진한 시장성을 가졌다고 볼 수 있겠네요.
 
 
 
 
 

파드셉 정리

 
파드셉은 씨젠과 아스텔라스가 방광암 치료를 위해 공동개발한 항체-약물 복합체
2023년 매출 약 1.4조원이고, 앞으로 더 성장할 것으로 기대.
 
단독으로도 효과가 좋고, 키트루다와의 병용요법이 매우 효과가 좋아서 미래가 기대되는 약물임.