치매약, 논란의 연속들 - 레켐비, 그리고 일라이 릴리의 신약

치매약, 논란의 연속들 

- 레켐비, 그리고 일라이 릴리의 신약

 

 

안녕하세요 여러분.

바이오제약사와 신약을 과학의 관점으로 분석하는 이오형입니다.

 

오늘은 제가 너무 좋아하는 일라이 릴리에서 개발한 치매신약에 대한 이야기를 해보려고합니다.

Donanemab 이라는 이름의 물질이고 아직 승인이 진행중이라 상표명은 없습니다.

 

 

 

치매약 분야는 여전히 논란의 여지가 있는분야인데, 일라이 릴리는 이 분야의 허들을 넘었을까요?
아니면 여전히 같은 허들에 갇혀 있을까요?

Intro

 

인간은 아직도 대부분의 질병을 극복하지 못했지만, 대부분은 부분적으로라도 싸워서 이기는 전략을 갖고 있습니다.

 

 

암으로 죽어가는 환자들은 수 없이 많지만, 생존하는 사람들의 수가 점점 늘어가고 있습니다.

 

당뇨, 고지혈증 등등 성인병 환자들의 수는 수 계속 늘어나고 있지만, 이는 동시에 성인병환자들이 죽지 않게 관리할 여력이 우리에게 있음을 뜻합니다. 

 

매년 새로운 전염병이 인류를 덮치지만, 우리는 새로운 전략으로 잘 헤쳐나가고 있습니다. 

 

 

 

그런데, 아직도 제대로 손도 못 대고 있는 분야가 있습니다.

 

바로 치매입니다. 

 

 

치매란 무엇이냐

아주 광범위한 신경계의 병증을 말합니다.

 

인지의 저하, 운동성저하, 기억력감퇴 등등의 증상이 나타나는 병 입니다.

 

전 세계적으로 치매 환자의 수는 5500만명을 넘었습니다.

 

우리나라 인구보다 많은 수의 사람이 치매를 앓고 있는 것이죠.

그리고 치매의 가장 무서운 점은 완치가 없다는 것입니다.

 

 

 

 

흔히들 알츠하이머가 치매라고 생각하는 경우가 있는데 아닙니다.

 

정확히는 치매라는 병의 하위 분류 중 하나가 알츠하이머성 치매 입니다.

 

 

 

치매의 종류는 매우 많습니다.

 

가장 흔한 알츠하이머성 치매부터, 혈관성치매, 파킨슨 성 치매 등등 굉장히 다양한 종류가 있습니다.

 

어떤 종류의 치매든 공통점이 있는데요, 바로 뇌세포가 죽거나 기능을 못하게되었다는 점입니다. 

 

 

혈관성치매는 뇌혈관이 손상을 입어 뇌세포에 산소가 제대로 가지 못해 뇌세포가 죽는 병이고, 

 

파킨슨성 치매는 파킨슨병에 의해 인지를 담당하는 뇌세포까지 죽게되는 병인 것이죠.

 

 

 

그럼 알츠하이머성 치매는 무엇일까요?

 

 

 

 

알츠하이머란?

 

알츠하이머성 치매는 알츠하이머박사가 발견한 치매의 한 종류를 말합니다.

전체 치매 환자의 60~70%가 알츠하이머입니다.

 

 

가장 많은 수의 환자가 알츠하이머인데도 불구하고 알츠하이머성 치매의 원인은 불명입니다.

 

 

가장 강력한 원인으로 지목되었던 것이 아밀로이드 가설입니다.

뇌에 베타 아밀로이드 라는 단백질이 쌓이고, 이것이 염증을 유발해 뇌세포의 파괴가 일어난다는 것이 이 가설의 내용인데...

 

얼마 전 논문의 핵심 데이터가 조작이었음이 밝혀졌죠.

과학계는 발칵 뒤집혔습니다.

 

논문데이터 조작에 관한 내용은 제 블로그 이 곳을 참고해주세요.

 

 

 

즉 이제는 정말 아밀로이드가 알츠하이머의 원인이 맞는지, 아니면 그냥 결과 or 현상일 뿐인지 잘 모른다는 것입니다. 

 

그럼에도 불구하고 많은 치매신약들은 이 아밀로이드를 타겟해서 만들어지고 있습니다. 

(어쨋든 상관관계가 있는 것은 맞으니까요)

 

 

 

알츠하이머 약 종류

 

지금까지 승인 된 알츠하이머성 치매 치료제는 총 3개입니다. 

 

Aducanumab (Biogen & Eisai, 아두헴)

Lecanemab (Biogen & Eisai, 레켐비)

Donanemab (Eli Lilly)

 

물질이름 (개발사, 브랜드명) 입니다. 

 

 

이 중 아두헴이 2021년부터 판매를 시작했고, 레켐비는 2023년부터 판매를 시작했습니다.

두 약은 개발사가 같고, 작용기작도 거의 같습니다. 

 

아밀로이드 베타에 붙어서 플라크형성을 막는것이죠.

 

 

그런데 이건 이미 형성된 플라크를 제거하거나, 죽어버린 뇌신경세포를 살리지는 못하죠.

그래서 "치매약"이라고 부르지만, 치매를 치료하는 것이 아니라 그냥 치매의 진행을 늦추기만 하는 약입니다.

 

특정 기간동안 치매 진행상황을 추척관찰하니, 진행속도가 느렸다

 

정도의 의의만 있는 약이라 아주 희망적인 약이라 볼 수는 없죠.

 

 

 

그리고 두 약 모두 승인과정까지 잡음이 굉장히 많았습니다.

 

일단 아두헴과 레켐비는 임상 3상까지 완료하고 승인된것이 아닌,

2상의 결과만으로 쾌속승인된 약입니다. 

 

 

단축된 승인과정에서도 계속 문제가 있었는데도 우여곡절끝에 승인이 된 그런 약들입니다.

 

 

그러다가 2023년 아두헴은 판매정지되었습니다.

판매 2년만에 항체약을 판매정지한다...

 

당연히 개발사에서는 경제적으로 이득이 안나서 중지한다고는 말 했지만, 최소 10년이상 걸리는 개발+임상기간을 고려하자면 너무 빠른 중지입니다.

 

 

 

또한 레켐비는 임상 3상 과정에서 환자가 3명이나 사망하는 일이 벌어졌습니다. 

ARIA 라고 부르는 현상이 발생해서 환자가 사망한것이죠.

 

100% 약에 의한 사망 이라고는 단정지을 수 없지만, 희망적이지 못한 소식입니다.

 

사실 치매에 걸려서 죽는 사람은 없잖아요?

그런데 치매 진행을 늦추려고 약을 처방하니 죽었다니...

 

 

 

그럼에도 불구하고 이미 2상까지의 결과로만 FDA 승인을 요청했고, 승인이 받아들여져 현재 판매를 하고 있는 것이죠.

 

 

 

사실상 아두헴과 레켐비는 실패했다고 보는게 맞는 약물입니다.

효과도 그닥이고 승인과정에서의 잡음과 사회적 혼란을 야기하구요.

 

 

그런 아두헴,레켐비와 거의 유사한 작용기전을 가진 것이 바로 오늘의 주인공 Donanemab 입니다.

 

 

 

 

도나네맙 Donanemab

 

문제가 많은 아밀로이드 가설 기반의 약물이고, 

같은 류의 약이 모두 실패로 끝났습니다.

 

 

하지만 이번에는 개발사가 달라졌죠.

 

 

아이세이 + 바이오젠이 아닌, 일라이 릴리가 합니다.

일라이 릴리는 당뇨시장, 비만시장을 꽉 잡고 있는 세계 1위 제약사죠.

 

그럼 좀 다를까요?

 

 

제가 보기엔 그렇지 않은데, 작용기전과 임상결과 요약을 한번 보시죠.

 

 

도나네맙의 작용기전

 

기존 약인 레켐비와 신약인 도나네맙은 둘 다 아밀로이드 베타에 붙는다는 것은 같습니다. 

 

그런데 이 아밀로이드 베타라는 것은 모여있는 정도에 따라 상태가 달라집니다.

 

몇 개가 모이면 oligomer

이 oligomer 가 모이면 proto-fibril

proto-fibril 이 모이면 아밀로이드 fibril 이 되고

이것이 모여서 아밀로이드 플라크가 되는 것이죠.

 

 

 

 

 

이렇게 뭉치게되면서 형태의 외부에 노출되는 부분이 달라집니다. 

 

그래서 이 노출되는 부분을 잘 알고있다면, 특정 상태의 아밀로이드에만 붙게 할 수 있습니다.

 

 

지금까지 개발된 약들이 각각 아밀로이드의 어떤 상태에 붙는지는 위 도표를 참고해주세요.

 

 

일라이 릴리의 치매신약인 도나네맙은 아밀로이드가 최고로 많이 뭉친상태인 아밀로이드 플라크에 붙습니다.

 

이 아밀로이드 플라크가 뇌 속에서 염증반응과 뇌세포의 죽음을 유발하기때문에, 

독성을 더 보이기전에 항체인 도나네맙이 붙어서 면역세포들이 이 아밀로이드 플라크를 없애게 돕거나,  무력화시키게 하는 것이 도나네맙의 원리입니다. 

 

 

 

도나네맙 임상 결과

 

 

임상결과는 굉장히 다양한 측면의 데이터를 주지만, 주목할 만한 부분만 발췌해서 간단히 설명드리겠습니다.

 

 

 

도나네맙 투여군의 사람 중 반정도는 1년뒤에도 추가적인 치매 진행이 없었습니다.

그리고 대조군의 경우 27%가 치매 진행이 없었습니다.

 

즉 도나네맙을 투여하면 치매가 진행활 확률이 줄어든다는 것이죠?


하지만 이렇게만 해석하면 안된다고 합니다.

도나네맙 임상 결과는 나누어서 생각해야합니다.

어떤 사람에게는 효과가 있었고, 어떤 사람에게는 효과가 없었거든요.

 

치매환자 중 tau 단백질의 양이 적은 사람들은 도나네맙에 의한 효과가 좋았습니다.

그런데 tau 단백질이 많은 사람들은 도나네맙에 의한 효과가 별로 없었습니다.

 

tau 단백질이 적은 환자는 더 경증의, 더 초기의 치매환자인 경향이 있습니다.

 

그래서 이 결과를 완전히 도나네맙이 치매지연효과가 있다 라고 결론 내리기 애매한 경향이 있습니다. 

 

 

더 자세한 임상결과는 일반인 분들이 직접 해석하는 것은 권장드리지 않습니다.

많은 의학저널이나 뉴스에서 나온 데이터를 적당히 해석해서 보시는것을 추천드립니다.

 

어쨋든 제가 보기에는 일라이 릴리의 치매신약도 기존 치매신약들과 별반 다르지 않아보입니다.

아주 좋은 결과를 낼 것 같지가 않습니다. 

 

 

잘 나가는 일라이 릴리가 치매약도 성공할 수 있으면 좋겠는데, 그렇지 못할 것 같아서 걱정이 앞서네요.

 

 

 

 

정리

 

치매 중 가장 많은 수의 환자는 알츠하이머 환자이지만, 알츠하이머는 원인이 불명임.

알츠하이머의 강력한 발생원인으로 지목되었던 아밀로이드 가설논문이 조작으로 밝혀지면서 정확한 원인은 알 수 없는 상태.

 

그럼에도 불구하고 아밀로이드 가설을 바탕으로 만들어진 치매신약인 아두헴, 레켐비 그리고 도나네맙.

 

앞선 아두헴과 레켐비의 실패를 딛고 도나네맙은 성공할 수 있을지 귀추가 주목됩니다.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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