베크베즈(Beqvez) : fidanacogene elaparvovec - 혈우병 유전자 치료제

베크베즈(Beqvez) : fidanacogene elaparvovec 

- 혈우병 유전자 치료제

 

 

안녕하세요 여러분

혁신적인 신약을 과학의 눈으로 분석하는 이오형입니다.

 

 

오늘은 베크베즈 Beqvez라는 약에 대해서 분석하려고 합니다.

 

요즘 핫한 유전자치료제기술을 사용해서

희귀유전병인 혈우병을 치료하는 약입니다.

 

아주 고가의 치료이지만,

한 번의 투약만으로 치료가 가능한 약이라서 꽤나 가치가 있는 약입니다.

 

혈우병은 유럽의 많은 왕족들이 앓았고,

실제로 러시아 황가의 몰락에도 영향을 준

아주 역사적으로도 유명한 병인데요,

 

마침내 이 혈우병의 정복도 눈 앞에 와있네요.

 

 

오늘은 혈우병이란 무엇인지 알아보고, 

혈우병에 관련된 역사적 이야기들을 간단히 알아보고

유전자 치료제가 어떻게 이 병을 치료하는지 알아보고

이 약의 사회경제적 가치를 알아보도록 하겠습니다.

 

 

 

혈우병 이야기.

 

혈우병은 영어로 Hemophilia 라고 하는 병입니다.

 

혈우병의 가장 큰 특징은 지혈이 안된다는 것입니다.

 

작은 상처에도 피가 철철나게 되고,

멍이 쉽게 들게 됩니다.

 

 

표면적으로는 그렇지만, 안으로 들어가보면 더 심각한데요

장기 출혈이 발생할 수도 있고, 

뇌 혈관이 터져서 기절할 가능성도 있는 병입니다.

 

즉 아주 위험한 병입니다.

 

 

그렇다면 왜 지혈이 안될까요?

 

지혈을 이해하기 위해서는 coagulation cascade에 대한 이해가 필요합니다.

응고 과정이 순차적으로 이뤄집니다.

 

우리몸은 평상시에는 지혈이 되면 절대 안되겠죠?

그럼 정상적으로 혈류가 안흐르게 될 테니까요.

 

지혈이 필요한 상황이 왔을 때만, 지혈이 되어야 합니다.

 

그래서 지혈을 위한 과정은 아주 복잡합니다.

 

지혈이 되기 위해서는 수 많은 factor 들이 필요하고, 

이들이 모두 활성화가 되어야 지혈과정이 일어나게 됩니다.

 

 

우리의 지혈 pathway는 크게 두 갈래로 나눠지는데, 

그림에서 파란색으로 표시된 지혈이 내재적 지혈과정,

빨간색으로 표시된 지혈과정이 외재적 지혈과정입니다.

 

내재적이든 외재적이는 지혈이 시작된 뒤에는,

본격적으로 혈액이 응고되는 공통지혈과정으로 이어지고

지혈이 완료됩니다.

 

 

이때 내재적 지혈과정에서 가장 마지막에 필요한 요소,

즉 공통지혈과정으로 이어지게 해주는 요소가 바로 Factor XIII(8)과 Factor IX(9)입니다.

 

즉 8번과 9번인자가 꼭 있어야 그 다음과정이 일어나는데,

이 것들이 없으면 지혈이 일어나지 않는, 

혈우병이 되는것이죠.

 

 

이때 8번인자인 Factor XIII가 없으면 혈우병 a(Hemophilia a)

9번 인자인 Factor IX가 없으면 혈우병 b (Hemophilia b)가 됩니다.

 

 

 

 

참고로 8번과 9번 말고도 다른 인자들도 모두 지혈에 아주 중요해서

하나라도 없으면 혈우병이 생깁니다.

11번 요소가 없으면 혈우병 c가 생기고,

5번 요소가 없으면 부혈우병(parahemophilia)가 발생합니다.

 

 

 

 

혈우병과 러시아황제

 

 

그렇다면 이 혈우병은 왜 생기는 것이고, 

어떻게 유럽왕가들, 특히 러시아황제일가를 무너뜨렸을까요?

 

 

혈우병은 유전병입니다.

 

우리는 유전자에 아주 많은 단백질에 대한 정보를 담고 있고,

이 정보를 읽어서 우리가 필요한 단백질을 만들고 있습니다.

 

혈우병 환자들은 Factor XIII나 Factor IX 유전자에 이상이 있어서

이 단백질을 만들지 못합니다. 

 

즉 유전자 자체에 문제가 있을 경우 혈우병이 됩니다.

 

혈우병은 열성유전병이기 때문에, 부모 둘 다 혈우병 유전자를 보유하고 있을 경우에만

자녀가 혈우병 환자가 됩니다.

 

그런데, 혈우병의 문제는 반성유전병입니다.

 

이게 무슨말이냐면 상염색체가 아닌 성염색체 유전이라는 뜻입니다.

상염색체는 남녀모두 두 개씩 보유하고 있는 염색체이며

성염색체는 여자는 XX, 남자는 XY를 보유하고 있죠.

 

이 때, 혈우병 관련된 유전자들은 X염색체에 있습니다.

 

 

그래서 엄마가 혈우병 보인자인 경우 아들은 무려 50%의 확률로 혈우병에 걸리게 됩니다.

 

 

유럽황가는 자기들끼리 계속 혼인으로 결속을 다졌는데요, 

그러다보니 당시 유럽황실의 많은 사람들이 혈우병 보인자였습니다.

 

 

 

그 중, 러시아의 마지막 황후인 알렉산드라도 포함이었습니다.

 

러시아 마지막 황후

 

알렉산드라는 러시아 황실로 시집을 가서 4명의 딸과 1명의 아들을 낳았습니다.

 

딸들은 혈우병에 걸리지 않았지만, 

아들인 알렉세이는 불행히도 50%의 확률을 뚫고 혈우병 환자로 태어났습니다.

 

 

당시에는 과학 기술이 발달하지 않았기때문에,

왜 아들이 계속 아픈지, 왜 몸이 약한지를 몰랐습니다.

 

 

그래서 황자를 치료하기 위해 여러 의사들을 고용하다가,

결국 라스푸틴 이라는 수도승이 고용됩니다.

라스푸틴

무슨 재주인지는 몰라도, 라스푸틴은 초반에 유의미하게 알렉세이 왕자의 병세를 고쳤다고 합니다.

 

그렇지만 유전병인 혈우병을 당시기술로는 치료할 수가 없었겠죠?

 

그러나 초기에 얻은 신임으로 라스푸틴은 러시아 황가의 몰락에 가속페달을 밟게 됩니다.

 

 

러시아 황실의 몰락이 순전히 혈우병때문인 것은 당연히 아니지만, 

혈우병과 라스푸틴의 이야기덕분에 러시아 황가의 이야기는 

아직까지도 많은 창작물에 단골소재가 되고는 합니다.

 

 

이렇게까지가 혈우병에 대한 재미있는 이야기였습니다.

 

 

 

그럼다시 약 이야기로 돌아가서, 

베크베즈가 어떤 원리로 혈우병을 치료하는지를 알아보겠습니다.

 

 

베크베즈의 작용 기전

 

베크베즈는 유전자 치료제로, 

혈우병이라는 유전병을 치료합니다.

 

특히 베크베즈는 혈우병 중 hemophilia B 라는 유형의 병을 치료합니다.

 

이 병은 유전자 중, Factor IX(9번 인자) 유전자 이상에 의해 생기는 병입니다.

 

 

그렇다면, 이 Factor IX의 유전자를 정상으로 돌려주면 되겠죠?

 

 

그러면 어떻게 이상이 있는 유전자를 정상유전자로 돌려놓을 수 있을까요?

 

생각할 수 있는 방법으로는 이상이 있는 유전자의 위치를 찾아내고,

그 부분을 도려내고, 

거기에 정상 유전자를 삽입하면 되겠죠?

 

이렇게 하려면 유전자 가위로 정확한 위치를 잘라내고, 

정상 유전자 조각을 붙여넣어주면 됩니다.

 

 

그런데, 아직은 이렇게 정확한 위치의 유전자를 잘라내고,

정확한 위치에 삽입하는 기술이 완전하지 않습니다.

 

 

그래서, 우리는 바이러스 시스템을 이용할 거에요.

 

바이러스는 아시다시피,

숙주의 세포체계를 이용해서

자신의 단백질을 만들게 시키는 놈들이죠.

 

 

우리가 바이러스를 변형시켜서

정상 Factor IX유전자를 집어넣게 만들 수 있다면?

 

그러면 바이러스에 의해 정상 Factor IX 유전자가 우리몸에 들어올 것입니다.

 

 

이렇게 되었을때, 한 가지 문제는 바로 "정확한 위치"에 넣을 수 없다는 거에요.

 

그러면 우리몸에는 비정상 Factor IX도 있고,

정상 Factor IX도 동시에 존재하게 되겠죠?

 

 

하지만 혈우병은 정상 Factor IX의 결핍에 의해 발생하는 문제이지,

비정상 Factor IX의 존재에 의해 발상하는 문제가 아니기때문에

이 경우에는 바이러스를 이용해 아무곳에나 유전자를 삽입해도

아무 문제가 되지 않습니다.

 

 

 

 

그래서 베크베즈의 성분명을 한번 보시면 

fidanacogene elaparvovec

이렇게 되어있는 것을 보실 수 있는데요, 

 

앞부분은 fidanaco 라는 식별자 + gene (유전자) 라는 뜻으로

Factor IX 유전자를 보유하고 있음을 나타내고

 

뒷 부분은 ela + parvo + vec 라는 뜻으로

AAV 유래 벡터를 이용했다는 뜻입니다.

 

이때 AAV는 아데노바이러스에서 유래한 벡터를 뜻합니다.

 

 

 

즉 Factor IX 의 유전자를 삽입한 아데노바이러스 벡터가 이 약의 주 성분임을 나타내는 것이죠.

 

 

 

이 약은 맞게되면 특히 간에서 정상 Factor IX가 많이 생성되게 해 줍니다.

 

FIX 가 생성되기 시작하면 그 뒤로는 정상적으로 혈액응고과정이 이루어지면서

혈우병의 증상이 약해집니다.

 

 

 

베크베즈 가격

 

유전병을 획기적인 신기술로 치료한다.

 

그러면 당연히 비쌀 수 밖에 없겠죠?

베크베즈는 3.5million dollar로 가격이 책정되었습니다. 

한화로는 약 50억원입니다.

 

후덜덜한 가격이죠?

 

다행히 베크베즈는 딱 한 번 만 맞으면 되는 약입니다.

 

실제로 베크베즈를 맞고 나서 15개월 후에도 정상 Factor IX가 발현되는 것을 확인했다고 합니다.

 

과학적으로만 말하면 한번만 맞아도

평생 효과가 지속된다고 하는데, 아직 그 정도 기간의 임상시험이 이루어지지는 않았습니다.

 

그럼에도 불구하고 다른 바이러스 질환들 생각해보면

아마도 평생 정상 Factor IX를 만들 수 있을 것으로 생각됩니다.

 

 

 

베크베즈 요약

 

오늘은 베크베즈라고 하는 화이자의 신약을 분석해보았습니다.

 

혈우병이라는 유전병을 치료하는 약이고, 

유전자치료제 기법을 이용해서 치료합니다.

 

혈우병은 우리몸의 지혈 체계에 필요한 단백질이 선천적으로 없어서 생기는 병이고,

유전병이기때문에 유럽 왕가에도 널리 퍼져서 러시아 황가의 몰락에도 영향을 주기도 했구요.

 

혈우병 유전자 치료제는 지금까지 총 두 개가 개발되었는데,

앞으로 유전자치료 기술이 발전함에 따라 더 많고 더 다양한 치료제가 나오기를 기대해봅니다.

 

 

 

감사합니다.

 

 

 

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