티브닥 (Tivdak) : Tisotumab vedotin

티브닥 (Tivdak) : Tisotumab vedotin

 

 

작년 말, 화이자는 큰 계약을 완료했습니다.

 

바로 Seagen 이라는 회사를 인수하는 계약이었습니다.

 

 

 

금액은 무려 43 billion dollar.

 

환율 1300원이라 가정했을때 한화로 약 56조원에 해당하는 금액입니다.

 

이는 엄청난 거래죠.

 

2023년 화이자의 총 매출이 58.5 billion dollar 였습니다.

 

2021년과 2022년에는 코로나 백신 덕분에 매출이 100조원 가까이 팔았지만, 

이 시기를 제외하고는 보통 40~50 billion대의 매출을 내고 있죠.

 

즉 화이자는 거의 1년 매출과 맞먹는 금액을 주고 Seagen 이라는 회사를 사들였습니다.

 

 

대체 왜?

 

오늘은 Seagen 에서 개발한 항체-약물 복합체(ADC)인 

티브닥에 대해 분석하면서

화이자가 왜 Seagen을 구매했는가 에 대한 이야기를 해보려고 합니다. 

 

 

 

힌트를 드리자면 Seagen 이라는 회사는 FDA 에서 승인된 항체-약물 복합체(ADC)를 가장 많이 보유한 회사였습니다.

 

즉 ADC 분야의 최강자라는 뜻이죠.

 

화이자는 코로나로 번 돈을 ADC 분야에 투자했다고 봐도 과언이 아닌 계약을 했습니다.

 

 

 

티브닥의 적응증, 경제적 가치, 그리고 작용기전을 보면서 ADC 분야와 화이자에 대해 간단히 분석을 진행하도록 하겠습니다.

 

 

 

티브닥의 경제적 가치

 

티브닥은 Seagen 이라는 작은 회사에서 개발한 약입니다. 

(그리 작지는 않지만 글로벌 빅파마는 아니니까요)

 

2021년 FDA 에 신속승인으로 허가받았고, 

2024년 4월 정식승인을 받았습니다.

 

적응증은 자궁경부암입니다.

다른 ADC 들이 그렇듯 1차 치료제는 아니고 전이성 또는 재발성 자궁경부암에 사용됩니다.

 

 

2022년에는 63 million dollar 어치가 팔렸고

2023년에는 약 80million dollar 어치가 팔렸습니다.

 

각각 820억원, 1040억원 어치가 팔렸네요.

 

이까지는 신속승인만 받은 결과이므로 아직 제대로 매출이 나왔다고는 할 수 없죠.

 

즉 올해부터 더 많이 팔릴것으로 예측됩니다. 

 

 

실제로 2024년 2분기 화이자 레포트를 보면 티브닥의 매출이 33 million dollar인 것을 확인할 수 있습니다. 

 

단순 산술로 곱하기 4를 하면 약 130 m$, 한화 1700억원 정도의 매출이 예상됩니다.

 

아마 1분기는 이보다 더 적고,

3,4분기는 이보다는 더 많을 것이니

올해 매출이 2000억원이 될 수도 있다고 생각합니다. 

 

 

 

그런데, 그래도 여전히 매출이 좀 적은 편이죠?

 

왜 그럴까요?

 

왜냐하면 아직까지 유럽시장에 진출을 못했기 때문입니다.

 

즉 시장이 아직 그렇게 크지 못해서 매출이 적을 수 밖에 없었던 것이죠.

 

올해 2월부터 유럽 의약품청(EMA)에  리뷰가 들어가니, 완료되는 대로 유럽시장도 확장될 것으로 생각합니다.

 

 

 

 

자궁경부암 치료제 시장

 

그럼 티브닥의 적응증인 자궁경부암에 대해서 한번 알아보겠습니다.

 

자궁경부암은 다들 아실거에요.

 

성 접촉에 의해 HPV 바이러스에 감염되고, 이 바이러스에 의해 걸리는 암 입니다.

 

 

암이지만 사실상 성병이라고 봐도 되는 병이죠.

 

 

자궁경부암 환자는 빠른 속도로 늘어나고 있습니다.

 

이는 인간의 성 관념이 바뀌고 있기 때문이겠죠?

모든 분들에게 가다실을 꼭 맞기를 추천드리고 싶습니다.

 

 

어쨋든 자궁경부암은 여성을 가장 많이 죽이는 질병 4위에 랭크된 병입니다.

 

매년 약 57만명의 여성이 새로 자궁경부암 진단을 받고, 

매년 약 31만명의 여성이 이 병으로 죽습니다.

 

 

 

여느 암이 그렇듯, 자궁경부암도 초기에 치료하면 생존확률이 높으나

암이 재발하거나 전이하게 되면 5년 생존률이 5%미만으로 떨어집니다..

 

그렇기 때문에 재발성 자궁경부암의 치료제 개발은 꼭 필요한 과제인 것이죠.

 

 

즉 우리의 약, 티브닥은 매년 31만명의 사람을 치료하기 위한 약입니다.

 

 

티브닥 임상 3상 결과

 

그렇다면 티브닥의 효과는 어떠할까요?

 

자궁경부암 재발/전이 환자의 경우 일반적인 치료법을 진행했을때, 평균 생존 기간이 9.5개월입니다. 

티브닥을 사용하면 이 기간이 11.5개월로 2개월 늘어납니다.

 

평균으로 보면 2개월 증가한 것으로 보이겠지만, 

개인으로 보면 최대 6개월까지 더 살수도 있는 것이죠.

 

또한 티브닥을 사용하면 암의 진행을 늦출 수도 있습니다. 

 

 

즉 기존의 자궁경부암 치료제보다 효과가 좋다는 것을 확실하게 입증한 것이죠.

 

 

 

티브닥의 작용기전

 

그럼 티브닥은 어떻게 기존 암 치료제들보다 효과가 더 좋은것일까요?

 

바로 항체와 약물의 장점만을 쏙쏙 골라서 만든 약이기 때문입니다.

 

 

티브닥의 유효성분명은 Tisotumab vedotin 입니다.

 

 

 

그림에서 보이는 Y자 모양의 항체가 Tisotumab 이라는 항체이고,

지그재그 선이 링커

그리고 끝에 달린 별 모양이 암세포를 죽이는 Vedotin 입니다.

 

 

Tisotumab

먼저 항체인 Tisotumab 부터 보겠습니다. 

 

이 항체는 Tissue Factor 라고 부르는 세포막 단백질에 붙습니다.

 

원래 tissue factor 는 혈액응고에 관련된 단백질인데,

특이하게 일부 암의 경우 이 단백질의 발현이 높아집니다.

 

자궁경부암의 경우도 이 tissue factor 가 많이 발현됩니다.

 

그래서 tissue factor 에 붙는 항체인 Tisotumab 은 자궁경부암 세포쪽으로 붙게 됩니다.

 

 

 

이 tissufe factor 는 완전히 자궁경부암 특이적인 마커는 아니라는 점은 조금 마이너스일 수도 있지만, 

동시에 다른 암으로 적응증을 확대할 수 있는 가능성이 될 수도 있습니다. 

 

 

vedotin

이제 링커와 약물을 자세히 볼게요

 

 

먼저 링커쪽을 볼게요.

 

가장 오른쪽에 MMAE 라고 된 부분 보이시죠?

저기를 제외하고는 다 링커입니다.

 

 

링커의 가장 왼쪽부분이 항체와 연결되는 부분입니다.

 

저 곳의 특이한 오각형 고리는 maleimide 라고 해서 thiol 기와 결합하는 부분입니다.

간단하게 생각하면 항체를 구성하는 아미노산 중, 시스테인 (Cystein)과 붙을 수 있다는 거죠.

 

 

 

 

 

다시 요 그림을 보시면 항체에 굉장히 여러개의 약물이 붙어있는거 보이시죠?

 

항체의 서열에 Cystein 을 많이 넣으면 약물이 많이 붙게 할 수 있고, 

적게 넣으면 약물이 적게 붙게 조절할 수 있습니다. 

 

 

 

그 다음 중간쯤에 Valine-Citrulline dipeptide 보이시죠?

 

저기는 세포 내부에서 쉽게 잘리는 링커입니다.

cleavable linker 라고 합니다.

 

항체가 암 세포에 붙으면 암세포 안으로 들어가게 되는데, 

그 상태에서 암세포의 효소 (cathepsin) 에 의해 저 링커가 잘리게 되는 것이죠.

 

 

링커가 잘리고 나면 이제 실제 약물인 MMAE가 작용을 시작합니다.

 

MMAE는 세포 내 골격인 튜블린 (tubulin) 을 망가뜨리는 역할을 합니다.

 

세포가 분열하기 위해서는 유전정보인 DNA를 정확히 둘로 나눠야 해서, 

DNA를 튜블린으로 된 실에 매달아 놓은 뒤에 양쪽으로 잡아당겨야 하거든요.

 

 

 

 

요런 역할이죠.

 

여기서 잡아당기는 실이 없어진다?

그러면 세포분열이 실패하게 되는 것이죠.

 

 

즉 튜블린이 망가지게 되면 이 과정이 완전히 억제되며 세포 분열이 실패하고,

그러면서 암세포가 사멸하게 됩니다.

 

이 MMAE 는 당연히 세포분열이 활발한 세포일수록 더 강력하게 사멸시키는 역할을 하겠죠?

 

그래서 강력한 항암제로써 작용할 수 있게 됩니다.

 

 

 

티브닥 작용기전 요약

그럼 다시 티브닥의 작용기전을 정리해보겠습니다. 

 

티브닥은 Tisotumab vedotin 이라는 물질인데, 

Tisotumab 이라는 항체가 암세포의 TF 라는 단백질쪽으로 약물을 운송하고

암세포에 붙은 뒤, 암세포 안으로 들어가게 됩니다.

 

이후 Vedotin 이라는 링커+약물 복합체는 암세포 안에서 잘린 뒤, 

세포분열을 억제하는 약물인 MMAE로 잘리면서

암세포의 성장을 억제하고 사멸을 유도합니다.

 

이렇게 정리가 되네요.

 

 

 

 

티브닥 정리

 

마지막으로 티브닥에 대해 간단히 정리해보겠습니다.

 

티브닥은 Seagen 사가 개발한 항체-약물 복합체로, 2021년 쾌속승인을 2024년 정식승인을 받았다.

현재까지는 미국시장에만 허용되어있어 매출이 1000억원대 전후이나

2024년 정식승인을 기점으로 증가할 것으로 기대됨.

 

유럽시장을 시작으로 시장을 확대하면서 매출이 기하급수적으로 늘어날 수 있음.

 

현재 Seagen 사는 Pfizer(화이자)에 약 56조원에 인수된 상태임.

 

 

 

 

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이상으로 티브닥에 관한 간단한 분석을 마무리짓겠습니다.

 

Seagen 이라는 회사는 정말 ADC 의 신적인 존재인데요, 

다른 Seagen 사의 약물들도 분석한 뒤, 화이자-씨젠 합병을 경제적으로 분석을 해볼까 합니다.

 

이상 티브닥과 같은 ADC 에 관심이 있는 분들은 ADC 분석도 한번 읽어보시는거 추천드립니다. 

 

 

감사합니다.

 

 

ADC 분석

https://dueffect.tistory.com/101

바이오제약 신기술 - ADC : 항체-약물 복합체

 

 

 

화이자 분석

https://dueffect.tistory.com/70

화이자 제약 포트폴리오 분석 - 나를 모르는 한국인은 없겠지?